胱硫醚β-合成酶; CBS

HGNC 批准的基因符号：CBS

细胞遗传学位置：21q22.3 基因组坐标（GRCh38）：21:43,053,189-43,076,872（来自 NCBI）

▼ 描述

CBS 基因编码胱硫醚β-合酶（EC 4.2.1.22），它催化转硫作用的第一个不可逆步骤。该酶将高半胱氨酸和丝氨酸结合形成胱硫醚，随后转化为半胱氨酸和α-酮丁酸。同型半胱氨酸也可以进行再甲基化形成蛋氨酸。CBS 酶是 63 kD 亚基的同四聚体，需要磷酸吡哆醛和血红素才能发挥活性。它也可以通过添加 S-腺苷甲硫氨酸（AdoMet）来刺激（Kraus 等人，1993；Shan 等人，2001）。

▼ 克隆和表达

Kraus 等人（1993）从人类肝脏 cDNA 文库中克隆了人类 CBS 基因。推导的 551 个残基蛋白与大鼠蛋白具有约 90% 的同一性。Northern 印迹分析鉴定出主要的 2.7-kb mRNA 转录物。

查斯等人（1995）从人肝脏 cDNA 文库中分离出与 CBS 基因相对应的克隆。该基因以 2.5 kb mRNA 形式表达，主要在肝脏和胰腺中表达，在脑、心脏、肾脏和肺中表达微弱。此外，还在胰腺和肝脏中发现了 3.7 kb 的转录本。

Robert 等人使用原位杂交和 Northern 印迹分析（2003）发现 Cbs 基因在小鼠早期发育过程中的肝脏、骨骼、心脏和神经系统中表达。在胚胎后期，神经系统中的表达量下降，而出生后大脑中的表达量增加，在小脑发育期间达到顶峰。在成人大脑中，浦肯野细胞层和海马体的表达最强。免疫组织化学分析表明，Cbs 蛋白位于大脑的大部分区域，但主要位于浦肯野细胞和阿蒙角神经元的细胞体和神经元突起中。

▼ 基因结构

Chasse 等（1997）报道人类 CBS 基因跨度超过 30 kb，包含 19 个外显子。有3个不同的5-prime非翻译区，包括3个不同的外显子1：外显子1a、1b和1c。外显子 1a 和 1b 相距 390 bp，并与作者报道的 cDNA 中的外显子 2 连接。外显子 1c 与另一个 cDNA 中的外显子 5 连接，距外显子 1b 7 kb。所有剪接位点都符合 GT/AG 规则，包括从外显子 1a 或 1b 到外显子 2 以及从外显子 1c 到外显子 5 的剪接位点。他们的结果表明，包含不同外显子 1 的 mRNA 受到不同启动子的控制。

通过基因组序列分析，Kraus 等人（1998）确定CBS基因包含23个外显子，大小从42到299 bp不等。5-prime UTR 由 5 个交替使用的外显子中的 1 个和 1 个始终存在的外显子形成。3-prime UTR 由外显子 16 和 17 编码。Kraus 等人（1998）还描述了2个替代使用的富含GC的启动子区域。作者指出，CBS 基因座包含异常多的 Alu 重复序列，并表明这些重复序列可能使该基因易于发生有害的重排。

▼ 测绘

研究 Skovby 等人研究了具有正常胱硫醚β-合酶活性的人类成纤维细胞和不具有这种酶活性的仓鼠细胞之间的体细胞杂交（1984，1984）发现酶活性与21号染色体共分离。在同型胱氨酸成纤维细胞中未发现酶活性。

通过原位杂交，Munke 等人（1985）将 CBS 基因座分配给染色体 21q22。Munke 等人使用大鼠 cDNA 探针与结构重排的 21 号染色体进行原位杂交（1988）将 CBS 指定为带 21q22.3 的亚端粒区域。

查德福等人（1985）证明了 21 号染色体三体患者的成纤维细胞中 CBS 酶活性的剂量效应，并且在缺失和部分三体性的情况下，发现活性水平与 21q22.1 和 21q21 之间 CBS 基因座的位置一致。

蒙克等人（1988）通过对仓鼠-小鼠体细胞杂交 DNA 进行 Southern 分析，将小鼠基因定位到 17 号染色体的近半部分。

斯塔布斯等人（1990）证明，CBS 和 CRYA1（123580）基因的小鼠等价物非常接近地位于小鼠 17 号染色体上不大于 130 kb 的片段中。大多数集中在21q22带的基因位于小鼠16号染色体或小鼠10号染色体上，可能与唐氏综合症的表型有关。小鼠CBS和CRYA1等价物的紧密物理连锁，结合将紧邻小小鼠记定位于人类6号染色体的数据，表明人类21q22/小鼠17号染色体保守片段的物理大小有限，并且包含少量唐氏综合症相关基因。

阿夫拉莫普洛斯等人（1993）使用单链构象多态性（SSCP）检测 CBS 基因 3 素非翻译区的 DNA 多态性。他们利用其中之一在 CEPH 家族中进行连锁研究，将 CBS 基因放置在人类 21 号染色体上。

▼ 基因功能

人类CBS蛋白可以替代酿酒酵母中的内源性酵母CBS蛋白（Kruger和Cox，1994）。

血红素对于 5-磷酸吡哆醛与 CBS 的结合以及正确的 CBS 折叠可能是必需的（Kery et al., 1999）。

CBS蛋白的催化结构域位于N端409个氨基酸，调节结构域位于C端142个氨基酸。Shan 和 Kruger（1998）使用 Kruger-Cox 酵母系统研究人类 CBS 基因功能，报告称删除 CBS C 端 145 个氨基酸的突变可以恢复同型半胱氨酸尿症中发现的几个 CBS 突变等位基因的活性。因此，该 C 末端结构域必须起到抑制酶活性的作用。此外，C 末端结构域又受到 CBS 正效应子 S-腺苷甲硫氨酸（AdoMet）的调节。Shan 和 Kruger（1998）提出，高胱氨酸尿症患者的大多数突变不会导致催化结构域功能障碍，而是干扰酶的激活。这些发现提出了治疗同型半胱氨酸尿症和同型半胱氨酸相关血管疾病的新药物靶点。单等人（2001）使用酵母遗传筛选来鉴定 CBS C 末端区域的错义突变，该突变可以抑制最常见的患者突变 I278T（613381.0004）。鉴定出 7 个抑制突变，其中 4 个对应到 C 末端调节域。当与另一种致病突变 val168-to-met（V168M; 613381.0011）顺式组合时，7 个抑制突变中有 6 个挽救了酵母表型。酶活性分析表明，抑制剂将活性从野生型水平的不到 2% 恢复到 17% 至 64%。在不存在致病突变的情况下对抑制突变的分析表明，7 个抑制等位基因中有 6 个失去了对 S-腺苷甲硫氨酸的酶反应性。使用同源模型，抑制突变似乎映射在调节域的一侧。作者得出结论，CBS C 末端的细微变化可能会恢复突变蛋白的活性，这可能为筛选可激活突变 CBS 等位基因的化合物提供依据。

21 号染色体上的 CBS 基因在 21 三体患者中过度表达（190685）。波格里布纳等人（2001）评估了唐氏综合症的同型半胱氨酸代谢，并试图确定在体外向 21 三体淋巴母细胞补充选定的营养素是否会改变遗传诱导的代谢失衡。他们发现，唐氏综合症中 CBS 活性的增加显着改变了同型半胱氨酸代谢，从而损害了叶酸依赖性蛋氨酸的再合成。同型半胱氨酸可用性的降低促进了已确立的“叶酸陷阱”，造成功能性叶酸缺乏，可能导致这种复杂遗传性疾病的代谢病理学。

CBS 结构域最初被鉴定为约 60 个氨基酸的序列基序，存在于从古细菌到人类的所有生物体中的胱硫醚 β-合酶和其他几种蛋白质中（Bateman，1997）。研究结果强调了它们的功能重要性，即它们内部的点突变会导致人类多种遗传性疾病，包括同型半胱氨酸尿症。斯科特等人（2004）表明，来自 AMP 激活蛋白激酶、IMP 脱氢酶-2（IMPDH2；146691）、氯离子通道 CLC2（600570）和胱硫醚 β-合酶的 CBS 结构域串联对结合 AMP、ATP 或 S-腺苷甲硫氨酸，而导致遗传性疾病的突变会损害这种结合。这表明串联的 CBS 域对在大多数情况下充当细胞能量状态的传感器，因此，

▼ 分子遗传学

Kraus（1994）列出了他和同事在同型半胱氨酸尿症（236200）中证实的 CBS 基因的 14 个突变。G307S 突变（613381.0001）是凯尔特血统患者中高胱氨酸尿症的最常见原因。Kraus（1994）指出，尽管患者的成纤维细胞中没有可测量的 CBS 活性，并且尽管在其中一些个体的成纤维细胞提取物中检测不到 CBS 亚基，但其中许多人具有吡哆醇反应性。引用了一些例子，其中相同的基因型导致家族内不同的表型。一般来说，G307S 是吡哆醇无反应突变，而 I278T（613381.0004）是吡哆醇反应突变（Hu et al., 1993）。

塞巴斯蒂奥等人（1995）在一名高胱氨酸尿症患者的 CBS 基因（613381.0017）的外显子 8 中发现了一个 68 bp 的插入，并预测它将引入一个过早的终止密码子并导致产生无功能的 CBS 酶。然而，蔡等人（1996）发现这种突变非常普遍。在一项涉及早发冠状动脉疾病患者的病例对照研究中，他们在 11.7% 的对照组中发现了杂合性突变，在患者中患病率略高，但差异并未达到统计学显着性。在所有情况下，插入均以顺式形式存在，并带有 833T-C（I278T）突变。蔡等人（1996）表明插入创建了一个替代剪接位点，不仅消除了插入的内含子序列，还消除了与该插入相关的 833T-C 突变。

克劳斯等人（1999）指出，在世界各地十多个实验室检查的 310 个同型半胱氨酸尿等位基因中，已鉴定出 92 种不同的 CBS 基因与疾病相关的突变。这些突变大多数是错义的，其中绝大多数是仅发生在 1 个或极少数家族中的私人突变。2 个最常见的突变是吡哆醇反应性 I278T（613381.0004）和吡哆醇无反应性 G307S（613381.0001）。甲基胞嘧啶脱氨基引起的突变占 CBS 基因编码区所有点替换的 53%。

亚诺西克等人（2001）报道的观察结果表明，无法结合血红素可能会阻止突变体的正确折叠和随后的四聚体形成，并在较小程度上阻止正常 CBS 亚基的形成。他们推测，与其他遗传缺陷一样（Bross 等，1999），突变型 CBS 错误折叠和聚集可能是很大一部分同型半胱氨酸尿症患者的主要缺陷。

Lee 等人对来自 5 个韩国家庭的 6 名同型半胱氨酸尿症患者进行了研究（2005）鉴定了 CBS 基因中的 8 个不同突变，其中包括 4 个新突变。体外功能表达研究表明突变酶的活性显着降低。

▼ 动物模型

渡边等人（1995）使用小鼠胚胎干细胞中的同源重组使 Cbs 基因失活，产生了中度和重度同型半胱氨酸血症的小鼠。完全缺乏胱硫醚β-合酶的纯合突变体通过杂合子交配以预期的频率出生，但它们患有严重的生长迟缓，并且大多数在出生后5周内死亡。组织学检查显示纯合子的肝细胞增大、多核并充满微泡脂滴（类似于一些严重同型半胱氨酸尿症患者的发现）。纯合子的血浆同型半胱氨酸水平约为正常的 40 倍。杂合突变体的肝脏中 CBS mRNA 和酶活性降低了约 50%，血浆同型半胱氨酸水平是正常水平的两倍。渡边等人（1995）得出结论，纯合子是临床疾病同型半胱氨酸尿症的有用模型，杂合子应可用于研究同型半胱氨酸水平升高在心血管疾病病因中的作用。他们指出，大多数纯合突变小鼠的眼睛张开延迟且狭窄，但没有明显的组织学异常。看起来，纯合子存活的时间不够长，不会出现骨质疏松症和血管闭塞。他们指出，大多数纯合突变小鼠的眼睛张开延迟且狭窄，但没有明显的组织学异常。看起来，纯合子存活的时间不够长，不会出现骨质疏松症和血管闭塞。他们指出，大多数纯合突变小鼠的眼睛张开延迟且狭窄，但没有明显的组织学异常。看起来，纯合子存活的时间不够长，不会出现骨质疏松症和血管闭塞。

罗伯特等人（2003）发现用标准饮食喂养的 Cbs-null 小鼠在 1 个月大之前死亡。富含氯化胆碱的松狮犬可以存活更长的时间。与对照组相比，Cbs 缺失小鼠的血浆和肝脏中的同型半胱氨酸显着增加。通过 Northern 印迹分析测量的基因表达显示，编码核糖体蛋白 S3a（RPS3A；180478）和 MTAP（156540）的基因表达发生改变，表明细胞生长和增殖发生变化。此外，许多上调或下调的基因表明氧化还原电位的扰动，包括细胞色素P450（参见例如107910）、血红素加氧酶1（HMOX1；141250）和PON1（168820），表明这些动物的氧化应激增加。

名方等人（2004）发现Cbs缺失小鼠的脂质代谢异常，肝脏和血清中甘油三酯和非酯化脂肪酸水平显着升高。硫解酶活性显着受损，肝载脂蛋白 B100 水平降低，而血清载脂蛋白 B100 和极低密度脂蛋白水平升高。其他发现包括 LCAT（606967）活性降低以及脂蛋白组分中血清胆固醇/甘油三酯分布的改变。这些发现表明脂肪酸的β-氧化受损，并表明Cbs缺失小鼠的肝脏脂肪变性是由脂质代谢异常引起或与之相关。

王等人（2005）基因工程小鼠表达常见的人类突变体 I278T 和 I278T/T424N Cbs 蛋白。然后将这些含有转基因的小鼠与 Cbs +/- 小鼠交配，产生仅表达 I278T 或 I278T/T424N 人类转基因的 Cbs -/- 小鼠。I278T 和 I278T/T424N 转基因都能够完全挽救 Cbs -/- 小鼠的新生儿死亡表型（参见 Watanabe 等，1995），尽管这些小鼠的平均同型半胱氨酸水平为 250 微摩尔。转基因Cbs -/- 动物表现出面部脱发，具有中度肝脏脂肪变性，并且比杂合子同窝动物稍小。与人类 CBS 缺乏症相反，这些小鼠没有表现出高蛋氨酸血症。尽管肝脏提取物的 Cbs 酶活性仅为野生型小鼠的 2% 至 3%，但突变蛋白在多种组织中保持稳定。I278T/T424N酶与I278T酶具有完全相同的活性，表明T424N不能抑制小鼠体内的I278T。王等人（2005）得出结论，同型半胱氨酸水平本身升高并不是 Cbs -/- 动物中观察到的新生儿致死率的原因，并表明 CBS 蛋白除了在同型半胱氨酸分解代谢中的作用之外，可能还具有其他功能。

Kruger（2017）回顾了表达低水平野生型或突变型人类 CBS 蛋白的 CBS 缺陷小鼠模型。这些模型模拟了该疾病的代谢后遗症，并呈现出类似的骨骼缺陷和身体成分差异。它们似乎是研究饮食改变对这些表型影响的良好系统。例如，低蛋氨酸饮食的小鼠，就像接受治疗的人类患者一样，表现出同型半胱氨酸相关表型的显着减少。这些小鼠的血管差异并不是人类疾病的主要发病原因。例如，斑块破裂是人类血栓事件的主要来源，但在这些小鼠中几乎从未见过。在这些小鼠模型中没有观察到晶状体脱位表型，并且人类的吡哆醇反应性在这些小鼠中也没有复制。

▼ 等位基因变异体（17 个选定示例）：.

0001 同型半胱氨酸尿症、吡哆醇无反应性高同型半胱氨酸
血症、血栓形成、CBS 相关、包括
CBS、GLY307SER 同型
半胱氨酸尿症

Gu 等人在 2 名不相关的同型半胱氨酸尿症患者（236200）中（1991）在 CBS 基因中发现了 G 到 A 的转变，导致 gly307 到 Ser（G307S）的取代。大肠杆菌中的功能表达研究表明，肽具有正常的迁移率，但缺乏 CBS 活性。

胡等人（1993）在一名法国/苏格兰血统患者的一个等位基因和一名爱尔兰血统患者的两个等位基因中发现了 G307S 突变。第二名患者的父母均为 G307S 杂合子。该突变蛋白在大肠杆菌的表达研究中明显稳定，但缺乏催化活性。外显子 8 的测序揭示了另外 5 个家族的 G307S 突变。所有患者均患有吡哆醇无反应性高胱氨酸尿症。

胡等人（1993）在不同种族背景的 52 个明显不相关的等位基因中的 9 个中观察到了这种突变。所有 9 名患者均来自父母一方或双方有凯尔特人（爱尔兰/英国/苏格兰/法国）血统的患者。事实上，在他们的系列中 18 个凯尔特等位基因中的 9 个中检测到了 G307S 突变。外显子 8 中发现的第二个突变（I278T；613381.0004）与吡哆醇反应性相关。

加拉格尔等人（1995）分析了 17 名患有同型半胱氨酸尿症的爱尔兰无亲缘关系的人的 G307S 突变。在这 17 名患者中，有 8 名发现了突变的纯合性。另外 8 名患者是复合杂合子，其中 1 个等位基因上存在 G307S 突变。在 34 个等位基因中，24 个（71%）是 G307S。自 1971 年以来，爱尔兰对新生儿同型半胱氨酸尿症筛查已成为常规。新诊断的婴儿也会接受吡哆醇反应性评估；Gallagher 等人分析了所有患者（1995）没有回应。

金等人（1997）在挪威胱氨酸尿症患者中发现了不同的 CBS 等位基因分布。G307S 突变在爱尔兰 71% 的突变等位基因中被发现，但在挪威组中仅占 20%，而在意大利患者中根本没有观察到（Sperandeo 等，1995）。

高同型半胱氨酸血症、血栓、CBS 相关

在一位患有早发性中风和高同型半胱氨酸血症且没有典型同型半胱氨酸尿症其他表现的患者中（参见 236200），Kelly 等人（2003）鉴定出杂合的 G307S 突变。患者是一名 18 岁爱尔兰男子，患有二尖瓣脱垂，患有缺血性中风。尚未发现第二个 CBS 突变。

.0002 同型半胱氨酸尿症，吡哆醇反应性
CBS，PRO145LEU Kozich
等人在一名具有爱尔兰和德国血统的成年女性患者中出现相对较轻且晚发的同型半胱氨酸尿症（236200）症状，对吡哆醇有反应（1993）发现了 CBS 基因 2 个不同突变的复合杂合性：434C-T 转变导致 pro145 到 leu（P145L）取代，341C-T 转变导致 ala114 到 val（A114V; 613381.0003）取代。

.0003 同型半胱氨酸尿症，吡啶酮反应性
CBS，ALA114VAL
用于讨论 Kozich 等人在同型半胱氨酸尿症（236200）患者的复合杂合状态下发现的 CBS 基因中的 ala114-to-val（A114V）突变（1993），参见 613881.0002。

.0004 同型半胱氨酸尿症、吡哆醇反应性高同型
半胱氨酸血症、血栓性、CBS 相关、包括
CBS、ILE278THR 同型
半胱氨酸尿症

Hu 等人对一名吡哆醇反应性波兰同型半胱氨酸尿症患者的两个等位基因进行了研究（1993）在 CBS 基因的外显子 8 中发现了 833T-C 转变，导致 ile278 到 thr（I278T）的取代。他们还在一名对吡哆醇无反应的波兰患者的 1 个等位基因上发现了这种突变。

在一名德系犹太人血统的轻度吡哆醇反应患者中，Kozich 和 Kraus（1992）鉴定了母源 I278T 突变和父源 IVS11-2A-C 突变的复合杂合性（613381.0012）。

Shih 等人通过 PCR 扩增基因组 DNA 的外显子 8 并对其进行测序（1995）在 11 名体内有吡哆醇反应的患者中，有 7 名检测到 I278T 突变，而 27 名吡哆醇无反应患者中没有一人检测到 I278T 突变；2 名吡哆醇反应性患者为 I278T 纯合子，5 名患者为杂合子。他们进一步观察了不同种族背景的吡哆醇反应患者的 22 个孤立等位基因中的 9 个（41%）存在 I278T 突变。在其中 2 个复合杂合子中，他们在另一个等位基因上发现了新突变（G139R，613381.0005 和 E144K，613381.0006）。2 例 I278T 纯合子患者仅有晶状体异位和轻度骨脱矿。施等人（1995）得出结论，具有一个 I278T 突变拷贝的复合杂合患者可能保留一定程度的吡哆醇反应性。

尽管在荷兰纯合 CBS 缺陷患者的 50% 的 CBS 等位基因中发现了 833T-C 突变，但 Kluijtmans 等人（1996）在 60 名患有早发心血管疾病的患者中没有发现这一点。这使他们得出结论，CBS 缺乏的杂合性与过早心血管疾病无关。

Kluijtmans 等人对 21 个不相关的荷兰血统进行了研究（1999）发现在 CBS 基因中检测到的 10 个不同突变中，I278T 占主导地位，存在于 42 个孤立等位基因中的 23 个（55%）中。这种突变的纯合子往往比其他基因型的患者具有更高的同型半胱氨酸水平，但临床表现相似。I278T 纯合子对降低同型半胱氨酸治疗的反应更有效。经过 378 患者年的治疗后，仅记录了 2 起血管事件；如果不进行治疗，预计至少有 30 例。

I278T 突变是意大利同型半胱氨酸尿症中最常见的突变，大多数病例对 B6 反应，该疾病的总频率约为 55,000 分之一，而美国的频率为 58,000 分之一，日本为 889,000 分之一（Sebastio，1997）。

高斯塔内斯等人（1999）指出 I278T 突变在地理上广泛存在。他们通过筛查 500 张连续的 Guthrie 卡（在滤纸上收集的婴儿血液样本）确定了丹麦新生儿中这种突变的频率。在新生儿中检测到 833T-C 突变的患病率出人意料地高，这表明在丹麦，由于该突变纯合性导致的同型半胱氨酸尿症的发病率可能为每 20,500 名活产中至少有 1 人。

在一项针对美国佐治亚州 11 个家庭的研究中，Kruger 等人（2003）发现I278T和T353M（613381.0015）突变占突变等位基因的45%。T353M 突变仅在 4 名非裔美国患者中发现，与 B6 无反应表型和通过新生儿高蛋氨酸血症筛查检测到的相关。I278T 突变仅在白种人患者中发现，并且与 B6 反应表型相关。

在丹麦的一项基于人群的研究中，Skovby 等人（2010）得出的结论是，I278T 突变纯合子的大部分个体可能在临床上不受影响，或者可能只有在 30 岁以后才因血栓栓塞事件而被确定。这些人不具有完全 CBS 缺乏症的大部分临床特征。

高同型半胱氨酸血症、血栓、CBS 相关

在一位患有早发性中风和高同型半胱氨酸血症但没有同型半胱氨酸尿症其他典型特征的患者中（参见 236200），Kelly 等人（2003）鉴定出杂合 I278T 突变。患者是一名47岁的北欧裔白人女性，右侧颈内动脉有血栓。凯利等人（2003）假设她可能有另一种未识别的 CBS 突变。

.0005 同型半胱氨酸尿症，吡哆醇反应性
CBS，GLY139ARG
用于讨论 Shih 等人在吡哆醇反应性同型半胱氨酸尿症（236200）患者中以复合杂合状态发现的 CBS 基因中的 gly139-to-arg（G139R）突变（1995），参见 613381.0004。

.0006 同型半胱氨酸尿症，吡哆醇反应性
CBS，GLU144LYS
用于讨论 Shih 等人在吡哆醇反应性同型半胱氨酸尿症（236200）患者的复合杂合状态下发现的 CBS 基因中的 glu144-to-lys（E144K）突变（1995），参见 613381.0004。

.0007 同型半胱氨酸尿症，吡哆醇反应性
CBS，LYS384GLU
在 2 名不相关的法国维生素 B6 反应性同型半胱氨酸尿症（236200）患者中，无凯尔特血统，Aral 等人（1997）证明了 CBS 基因的新突变。一名患者6岁时出现单侧晶状体半脱位并形成深静脉血栓，出现马凡样外观，长骨和手指变薄，并伴有下肢骨质疏松。该患者的 1150A-G 转换是纯合的，导致 lys384 替换为 glu（K384E）。另请参见 613381.0008。

.0008 同型半胱氨酸尿症，吡哆醇反应性
CBS，LEU539SER
在一名患有吡哆醇反应性同型半胱氨酸尿症（236200）的患者中，Aral 等人（1997）证明了 CBS 基因中 leu539-to-ser（L539S）突变的纯合性。另请参见 613381.0007。

.0009 同型半胱氨酸尿症，吡哆醇响应
CBS，ARG266LYS
Kim 等人（1997）发现，7 名被归类为吡哆醇反应性高胱氨酸尿症（236200）的挪威患者中，有 5 名的 CBS 基因中存在 797G-A 转变，导致 arg266 到 lys（R266K）取代。金等人（1997）利用酵母系统测试了所有已识别突变对人类 CBS 功能的影响。6 个突变中有 5 个在酵母中具有明显的表型，表明它们实际上是致病性的。当酵母在高浓度吡哆醇中生长时，797G-A 没有表型，但在低浓度吡哆醇中生长时，797G-A 表现出严重的表型，从而反映了人类的行为。建议将酵母功能测定作为治疗指南。

.0010 同型半胱氨酸尿症、吡哆醇反应性高同型
半胱氨酸血症、血栓性、CBS 相关、包括
CBS、ASP444ASN 同型
半胱氨酸尿症

Kluijtmans 等人在一名患有吡哆醇反应性高胱氨酸尿症（236200）的 20 岁女性中（1996）鉴定了 CBS 基因中的纯合 1330G-A 转变，导致蛋白质调节域中的 asp444 到 asn（D444N）取代。她在 9 岁时首次入院，原因是精神运动迟缓、身高过高的马凡样特征、长肢畸形、蜘蛛指畸形和同型半胱氨酸尿症。她接受了吡哆醇、叶酸和甜菜碱的治疗，取得了良好的效果。十一年后，她的身体状况非常好，智力发育也达到了平均水平。未发生晶状体异位、骨质疏松和血管并发症。父母和未受影响的姐妹都是该突变的杂合子。尽管存在纯合突变，该患者培养的成纤维细胞提取物中的 CBS 活性不是纯合的，而是杂合的。体外功能表达研究表明，S-腺苷甲硫氨酸不会刺激 CBS 活性，而对照成纤维细胞提取物却能刺激 3 倍。这些数据表明 D444N 突变干扰了 CBS 的 S-腺苷甲硫氨酸调节。此外，它表明S-腺苷甲硫氨酸对转硫途径的调节在人类同型半胱氨酸稳态中的重要性。这些数据表明 D444N 突变干扰了 CBS 的 S-腺苷甲硫氨酸调节。此外，它表明S-腺苷甲硫氨酸对转硫途径的调节在人类同型半胱氨酸稳态中的重要性。这些数据表明 D444N 突变干扰了 CBS 的 S-腺苷甲硫氨酸调节。此外，它表明S-腺苷甲硫氨酸对转硫途径的调节在人类同型半胱氨酸稳态中的重要性。

CBS 结构域被定义为出现在所有生命领域的几种不同蛋白质中的序列基序。研究发现，其保守残基的突变会导致多种人类遗传性疾病，包括同型半胱氨酸尿症，这一发现强调了它们的功能重要性。斯科特等人（2004）表明，来自胱硫醚β-合酶的 CBS 结构域串联对，以及来自至少 3 个其他蛋白质（是引起遗传性疾病的突变位点）的 CBS 结构域，结合 AMP、ATP 或 S-腺苷甲硫氨酸，而引起遗传性疾病的突变会削弱这种结合。CBS 结构域致病性突变的一个有趣特征是它们往往发生在相同的位置。因此，PRKAG2 基因中的 3 个突变会导致疾病——R302Q（602743.0001）、H383R 和 R531G（602743.0001）。

高同型半胱氨酸血症、血栓、CBS 相关

在一位患有早发性中风和高同型半胱氨酸血症且无同型半胱氨酸尿症其他表现的患者中（参见 236200），Kelly 等人（2003）鉴定出杂合 D444N 突变。患者是一名39岁的委内瑞拉男子，因动脉夹层导致视网膜动脉闭塞。一位未受影响的姐妹也是该突变的杂合子。不能排除第二个突变的存在。

.0011 同型半胱氨酸尿症，吡哆醇反应性
CBS，VAL168MET
在来自吡哆醇反应性同型半胱氨酸尿症（236200）患者的细胞系中，Kruger 和 Cox（1995）鉴定了 CBS 基因中的 502G-A 转变，导致催化结构域中的 val168 到 met（V168M）取代。单等人（2001）鉴定了 7 个可以抑制最常见的 CBS 患者突变 I278T（613381.0004）的突变，其中 4 个对应到 C 末端调节域。这些抑制子与 V168M 突变相结合，还表达了全长蛋白质。

.0012 同型半胱氨酸尿症，吡哆醇反应性
CBS，IVS11AS，AC，-2
在一名患有吡哆醇反应性同型半胱氨酸尿症（236200）的德系犹太人血统的轻度患者中，Kozich 和 Kraus（1992）鉴定了母体 I278T 突变（613381.0004）和父系 A-to 的复合杂合性内含子 11 剪接受体中的 -C 颠换。后一种突变导致外显子 12 的框内缺失。

.0013 高同型半胱氨酸血症、血栓、CBS 相关
CBS、PRO422LEU
在一组无关的患者中，在特发性血栓事件后筛查了同型半胱氨酸升高（见 236200），Gaustadnes 等人（2000）发现 1 是 CBS 基因中 2 个突变的复合杂合子：C 末端调节域中的 pro422 到 leu 取代，以及 asp444 到 asn 突变（613381.0010）。22 岁时，一次偶发性短暂性脑缺血发作后，诊断出同型半胱氨酸升高。发现患者对吡哆醇或甜菜碱治疗没有反应。该患者的 MTHFR 基因（607093.0003）中不携带 677C-T 转换。缺乏经典同型半胱氨酸尿症的常见表现，如晶状体异位、马凡样骨骼特征和智力低下。

.0014 高同型半胱氨酸血症、血栓形成、CBS 相关的
CBS、SER466LEU
一名 39 岁女性，在 36 岁时发生短暂性脑缺血发作后进行筛查，结果显示高同型半胱氨酸水平（参见 236200）（Gaustadnes 等人，2000 年），Maclean 等人（2002）发现了 CBS 基因中 2 个突变的复合杂合性：I278T（613381.0004）和 139C-T 转换，导致 C 末端调节域中的 ser466 到 leu（S466L）取代。该患者没有晶状体异位、智力低下、marfanoid 骨骼特征或经典同型半胱氨酸尿症的其他特征（236200）。体外功能表达研究表明，S466L突变蛋白具有催化活性，甚至比野生型具有更高的活性，但AdoMet的调节作用受损。

古普塔等人（2008）证明小鼠中的 S466L 突变通过影响 CBS 的稳态水平和降低酶的效率而导致高胱氨酸尿症。在锌存在的情况下，转基因 S466L 小鼠的平均血清总同型半胱氨酸为 142（+/-55） microM，而野生型小鼠为 16（+/-13） microM。转基因小鼠的肝脏和肾脏中总游离同型半胱氨酸和S-腺苷同型半胱氨酸的水平也显着升高。只有 48% 的 S466L 小鼠肝脏中具有可检测到的 CBS 蛋白，而所有野生型动物都具有可检测到的蛋白。然而，转基因小鼠中的 CBS mRNA 显着升高，表明突变蛋白的减少是转录后机制造成的。突变酶形成四聚体并且具有活性，但缺乏S-腺苷甲硫氨酸的诱导能力。

.0015 同型半胱氨酸尿症，吡哆醇无反应
CBS，THR353MET
在佐治亚州（美国），Kruger 等人（2003）研究了 11 个患有 CBS 缺陷的家庭（236200）。仅在 4 名非裔美国患者中发现了 thr353-to-met（T353M）突变，该突变与 B6 无反应表型以及通过新生儿高蛋氨酸血症筛查检测到的结果相关。I278T（613381.0004）和 T353M 突变占 11 个受影响家庭成员突变等位基因的 45%。I278T 突变仅在白种人患者中发现，并且与 B6 反应表型相关。

.0016 同型半胱氨酸尿症、吡哆醇无反应
CBS、THR191MET
在来自伊比利亚半岛和几个南美国家的 30 个同型半胱氨酸尿症谱系（236200）的 35 名患者中，Urreizti 等人（2006）发现 CBS 基因中存在高频率的 572C-T 转换，导致 thr191 到met（T191M）取代。这些患者来自西班牙、葡萄牙、哥伦比亚和阿根廷。结合之前报道的研究，不同国家突变CBS等位基因中T191M的患病率分别为哥伦比亚0.75、西班牙0.52、葡萄牙0.33、委内瑞拉0.25、阿根廷0.20、巴西0.14。单倍型分析表明该突变有双重起源。表型为 B6 无反应。

.0017 胱硫醚β-合成酶多态性
CBS，68-BP INS
塞巴斯蒂奥等人（1995）在同型半胱氨酸尿症患者的 CBS 基因的外显子 8 中发现了一个 68 bp 的插入，并预测它将引入一个过早终止密码子并导致产生无功能的 CBS 酶。然而，蔡等人（1996）发现这种突变非常普遍。在一项涉及早发冠状动脉疾病患者的病例对照研究中，他们在 11.7% 的对照组中发现了杂合性突变，在患者中患病率略高，但差异并未达到统计学显着性。在所有情况下，插入均以顺式存在，并带有 833T-C（I278T；613381.0004）突变。蔡等人（1996）表明插入创建了一个替代剪接位点，不仅消除了插入的内含子序列，还消除了与该插入相关的 833T-C 突变。

斯佩兰德奥等人（1996）还在意大利队列中鉴定出 68 bp 插入是良性多态性。

金等人（1997）研究了 10 个挪威 CBS 缺陷家族的突变，并鉴定了 20 个突变等位基因中的 18 个。在 20 个 CBS 等位基因中的 9 个（45%）中，他们发现了 68 bp 的重复等位基因。这一频率远高于 Tsai 等人报道的 6%（1996）在一项来自美国中西部北部的研究人群中。Kim 等人在未受影响的挪威染色体中（1997）发现重复的频率约为 5.5%（36 个中有 2 个）。

佛朗哥等人（1998）将 CBS 基因外显子 8 编码区中的 68 bp 插入称为 844ins68，并调查了其在属于 4 个不同种族的 405 人中的患病率。在 104 名白人中，有 14 名（13.5%）发现了杂合状态的插入，在亚洲人中不存在，并且仅在所分析的 220 条美洲印第安人染色体中的 1 条中发现了该插入，而在黑人中观察到的患病率要高得多（杂合子为 37.7%，突变纯合子为 4%）。在所有插入的携带者中，833T-C CBS 突变与 844ins68 顺式共分离。在黑人和白种人中发现的双突变体表明它早于非洲人和非非洲人之间的分歧，并为 68 bp 插入所赋予的部分或完全中和作用提供了证据。