成骨不全，VII 型; OI7

成骨不全，VII 型
成骨不全，IIB 型；OI2B

▼ 描述

成骨不全症是一种结缔组织疾病，其特征是骨脆性和骨量低。VII 型 OI 是严重或致死性 OI 的常染色体隐性遗传形式（Barnes 等人总结，2006 年）。

▼ 临床特征

沃德等人（2002）报告了 4 名患有新型常染色体隐性遗传性 OI 的儿童（最后一次随访时年龄为 3.9-8.6 岁；均为女孩）和 4 名成人（年龄 28-33 岁；2 名女性）的临床、放射学和组织学特征。所有患者均来自魁北克北部原住民小型社区的 3 个相关家庭的 2 代人。所有儿童出生时均出现多处骨折。所有患者均出现复发性骨折，但青春期后骨折频率似乎有所下降。巩膜呈轻微蓝色。4 名成人中有 2 人因进行性畸形导致身材矮小和严重行走受限。没有患者患有牙本质发育不全、听力损失或韧带松弛。所有受影响患者的放射学检查结果均令人震惊，包括根茎和髋内翻。

巴恩斯等人（2006）鉴定出 10 名儿童患有致命或严重的成骨不全症，没有原发性胶原蛋白突变，但 I 型胶原蛋白翻译后修饰过多，表明胶原蛋白螺旋折叠延迟。3 名患者的临床表现与常染色体显性遗传性围产期致死性 II 型成骨不全症（OI2; 166210）婴儿的临床表现相似，但具有独特的特征。隐性突变导致的CRTAP缺陷患者，头围较小，眼眶浅，眼球突出，巩膜呈白色或淡蓝色；由结构性胶原缺陷引起的 II 型成骨不全症患者具有相对的大头畸形和深蓝色巩膜。在隐性和显性致死性成骨不全症中，骨骼严重破坏，并在产前发生多处骨折，导致腿部外展。在放射线检查中，CRTAP 缺陷婴儿的长骨特征是缺乏骨干建模（管状不足）。在 II 型和 VII 型中，呼吸功能不全会导致过早死亡。

巴拉苏布拉曼尼安等人（2015）描述了一名 12 岁女孩，她的表亲父母是亚裔巴基斯坦人，她出生后立即出现长骨多处骨折，并被诊断为 3 型成骨不全（OI3; 259420）。她有细支气管炎病史，发育迟缓，初始粗大运动迟缓，轻度胸腰段脊柱侧凸，冠状缝和人字缝颅缝早闭，双侧肢体畸形，所有关节过度活动，突出的眼睛出现突眼，灰蓝色巩膜和牙本质发育不全。X光片显示全身骨质减少、肋骨多处骨折、椎骨和长骨挤压性骨折，脊柱和长骨进行性畸形。巴拉苏布拉曼尼安等人（2015）认为她的特征符合 Cole-Carpenter 综合征的诊断（参见 112240）。

▼ 群体遗传学

Barnes 等人（2006）估计 CRTAP 突变导致 2% 至 3% 的致命性成骨不全病例。

▼ 测绘

Labuda 等人的地图（2002）对 Ward 等人描述的家族进行了连锁和蛋白质研究（2002）。COL1A1（120150）和 COL1A2（120160）基因的突变分析显示没有突变，I 型胶原蛋白分析正常。对 7 名受影响患者的汇集 DNA 进行全基因组筛查，将疾病位点定位于标记 D3S2324 和 D3S1561 之间的染色体 3p24.1-p22（最大多点 lod 评分为 3.44）。对应到该区域的两个基因，即转化生长因子受体β受体-2（190182）和甲状旁腺激素/甲状旁腺激素相关肽受体（168468），被排除在该疾病的候选基因之外。

▼ 分子遗传学

Ward 等人描述的 VII 型 OI 魁北克大家族中受影响成员的基因组 DNA（2002），莫雷洛等人（2006）鉴定了 CRTAP 基因突变的纯合性（605497.0001）。CRTAP 基因编码软骨相关蛋白，Morello 等人（2006）表明，I 型（见 120150）和 II 型（见 120140）原纤维胶原蛋白的脯氨酰 3-羟基化（见 610339）是必需的。

莫雷洛等人（2006）研究了一个近亲家庭，其中 4 次怀孕均患有严重的成骨不全（四肢短小和多处骨折）。复发性 II 型 OI 的诊断是根据临床特征和 I 型胶原过度修饰的生化结果做出的，但无法识别 COL1A1（120150）或 COL1A2（120160）的突变。对 3 名受影响个体的 DNA 中的 CRTAP 编码区进行序列分析，检测到纯合突变（605497.0002）。父母没有症状，但却是基因缺失的携带者。对先证者培养的成纤维细胞中的胶原蛋白进行生化和 MS/MS 分析，证实了胶原蛋白过度修饰，并表明目标脯氨酸羟基化不足。无法在 1 名受影响个体的成纤维细胞中鉴定出 CRTAP 蛋白。

巴恩斯等人（2006）研究了没有原发性胶原蛋白突变的成骨不全症患者的 CRTAP 基因。他们在 10 名患者中的 3 名（605497.0003-605497.0006）中发现了 CRTAP 基因纯合或复合杂合突变。受影响的婴儿的两个 CRTAP 等位基因均无突变，CRTAP mRNA 水平较低，缺乏 CRTAP 蛋白，并且 I 型胶原蛋白的脯氨酰 3-羟基化程度最低。I 型胶原蛋白具有正常的一级结构，但显示出 α 链螺旋区域过度的翻译后修饰。

瓦利等人（2012）报道了一名 7 岁埃及男孩患有由 CRTAP 基因纯合无效突变引起的 VII 型非致命性 OI（605497.0007）。该突变导致 CRTAP 转录水平降低至正常水平的约 10%，并且成纤维细胞中无法检测到 CRTAP 蛋白。患者 I 型胶原的异常翻译后修饰是 VII 型 OI 的典型特征，α-1（I）pro986 3-羟基化降低至正常值的 5%，40% 的羟赖氨酸水平表明完全螺旋过度修饰。通过长期培养物的免疫荧光，Valli 等人（2012）还发现沉积在细胞外基质中的胶原蛋白严重缺乏（对照的 10-15%），并伴有最小纤维网络的解体。定量脉冲追踪实验证实了基质沉积的缺陷，而不是增加矩阵周转率。瓦利等人（2012）得出的结论是，细胞外基质的缺陷以及细胞内胶原修饰的缺陷导致了 VII 型 OI 的病理学。

Shaheen 等人在 2 个患有 VII 型成骨不全症的沙特家庭中受影响的成员中（2012）鉴定了 CRTAP 基因的纯合突变（分别为 605497.0004 和 605497.0008）。受影响的个体表现出严重的产前骨折。1个家系先证者在新生儿期死亡。另一个家族的先证者有蓝色巩膜和牙本质发育不全，没有听力或其他器官受累；在双磷酸盐治疗后，她的骨折次数减少了，骨密度也得到了改善。

Balasubramanian 等人发现，一名 12 岁女孩的第一代表亲父母是亚洲巴基斯坦裔，她的骨骼表型被诊断为科尔-卡彭特综合征（2015）在 CRTAP 基因中发现了一个截短突变（E40X; 605497.0009）。