丝裂原激活蛋白激酶 8 相互作用蛋白 3; MAPK8IP3

周日司机，果蝇，2 的同源物；SYD2
JNK/应激激活蛋白激酶相关蛋白 1；JSAP1
JNK 相互作用蛋白 3；JIP3

HGNC 批准的基因符号：MAPK8IP3

细胞遗传学定位：16p13.3 基因组坐标（GRCh38）：16:1,706,182-1,770,350（来自 NCBI）

▼ 描述

MAPK8IP3 基因编码蛋白质驱动蛋白超家族的成员，并在轴突转移中发挥作用（Iwasawa 等人总结，2019）。

▼ 克隆与表达

鲍曼等人（2000）鉴定了一种广泛保守的膜相关蛋白，他们将其称为“星期日驱动程序”（syd），是果蝇中驱动蛋白 I（参见 148760）与轴突货物功能相互作用所必需的。syd 和轴突转移运动驱动蛋白 I 的突变被发现会在果蝇中引起类似的表型，包括轴突货物的异常积累。Bowman 等人通过在基因组和 EST 序列数据库中搜索与 syd 相似的蛋白质（2000）获得了编码人SYD1（605430）和小鼠Syd2的全长cDNA，以及编码人SYD2和小鼠Syd1的部分cDNA。人类 SYD1 与小鼠 Syd2 相似度为 69%，与果蝇 syd 相似度为 55%。预测的 SYD 蛋白具有一个跨膜区域，两侧是包含 2 个卷曲螺旋区域的 N 端结构域和包含保守疏水核心的 C 端结构域。绿色荧光蛋白标记的小鼠 Syd2 定位于管泡结构，与驱动蛋白 I 和分泌途径标记物共染色。免疫共沉淀分析表明 Syd2 在体内与驱动蛋白 I 形成复合物。酵母 2 杂交分析和体外相互作用研究表明，Syd2 通过驱动蛋白轻链（KLC; 600025）的四肽重复（TPR）结构域直接结合驱动蛋白 I。作者提出，SYD 蛋白通过与 KLC 直接相互作用来介导至少一类囊泡的轴突转移。绿色荧光蛋白标记的小鼠 Syd2 定位于管泡结构，与驱动蛋白 I 和分泌途径标记物共染色。免疫共沉淀分析表明 Syd2 在体内与驱动蛋白 I 形成复合物。酵母 2 杂交分析和体外相互作用研究表明，Syd2 通过驱动蛋白轻链（KLC; 600025）的四肽重复（TPR）结构域直接结合驱动蛋白 I。作者提出，SYD 蛋白通过与 KLC 直接相互作用来介导至少一类囊泡的轴突转移。绿色荧光蛋白标记的小鼠 Syd2 定位于管泡结构，与驱动蛋白 I 和分泌途径标记物共染色。免疫共沉淀分析表明 Syd2 在体内与驱动蛋白 I 形成复合物。酵母 2 杂交分析和体外相互作用研究表明，Syd2 通过驱动蛋白轻链（KLC; 600025）的四肽重复（TPR）结构域直接结合驱动蛋白 I。作者提出，SYD 蛋白通过与 KLC 直接相互作用来介导至少一类囊泡的轴突转移。酵母 2 杂交分析和体外相互作用研究表明，Syd2 通过驱动蛋白轻链（KLC; 600025）的四肽重复（TPR）结构域直接结合驱动蛋白 I。作者提出，SYD 蛋白通过与 KLC 直接相互作用来介导至少一类囊泡的轴突转移。酵母 2 杂交分析和体外相互作用研究表明，Syd2 通过驱动蛋白轻链（KLC; 600025）的四肽重复（TPR）结构域直接结合驱动蛋白 I。作者提出，SYD 蛋白通过与 KLC 直接相互作用来介导至少一类囊泡的轴突转移。

Ito 等人通过以 JNK3（MAPK10；602897）为诱饵进行酵母 2 杂交筛选（1999）分离出小鼠 Syd2，他们将其命名为 Jsap1。Jsap1 优先与共转染的 COS-7 细胞中的 JNK 共沉淀。一系列实验的结果表明，JSAP1 在 JNK3 级联中充当支架蛋白。

凯尔卡等人（2000）还克隆了小鼠 Syd2，他们将其称为 Jip3。他们确定 Jip3 是一种分子支架蛋白，可结合 JNK 信号传导模块的蛋白激酶成分，并促进培养细胞中 JNK 的激活。Northern 印迹分析检测到 Jip3 在大脑中表达水平较高，而在心脏和其他组织中表达水平较低。免疫荧光分析表明，Jip3 存在于细胞质中，并在发育中的神经突的生长锥中积累。作者得出结论，JIP3 是一类新型假定的 MAPK 支架蛋白的成员，可能通过 JNK 途径调节信号转导。

▼ Mapping

Gross（2014）根据 MAPK8IP3 序列（GenBank AB621811）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 MAPK8IP3 基因对应到染色体 16p13.3。

▼ 分子遗传学

Platzer 等人在 13 名不同种族、患有神经发育障碍、伴或不伴不同脑部异常的无关患者中（NEDBA; 618443）（2019）鉴定了 MAPK8IP3 基因中的 9 种不同的从头杂合突变（参见，例如 605431.0001-605431.0005）。这些突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。其中 3 个突变是无义突变或移码，预计会导致无义介导的 mRNA 衰变，而 6 个突变是高度保守残基处的错义变体。对应于秀丽隐杆线虫中 1 个无义（Y37X; 605431.0002）和 5 个错义变体的突变工程表明，只有 Y37X 和 L444P（605431.0002）存在突变。0003）导致与野生型相比轴突溶酶体密度增加（Y37X 增加约 88 倍，L444P 增加 15 倍），这与蛋白质功能丧失和轴突转移受损一致。进一步的研究表明，与对照相比，所研究的 6 种线虫 unc16 突变体中有 5 种的游泳周期速率不同程度降低，特别是 Y37X 和 L444P 变体。这些缺陷可以通过表达野生型 unc16 来弥补。普拉泽等人（2019）将这些发现解释为 MAPK8IP3 突变导致轴突转移中断的证据，但也指出该基因的其他功能可能会受到突变的干扰。没有对患者细胞进行研究。这些患者是从总共 27,232 名患有神经发育障碍的个体中确定的。与蛋白质功能丧失和轴突转移受损一致。进一步的研究表明，与对照相比，所研究的 6 种线虫 unc16 突变体中有 5 种的游泳周期速率不同程度降低，特别是 Y37X 和 L444P 变体。这些缺陷可以通过表达野生型 unc16 来弥补。普拉泽等人（2019）将这些发现解释为 MAPK8IP3 突变导致轴突转移中断的证据，但也指出该基因的其他功能可能会受到突变的干扰。没有对患者细胞进行研究。这些患者是从总共 27,232 名患有神经发育障碍的个体中确定的。与蛋白质功能丧失和轴突转移受损一致。进一步的研究表明，与对照相比，所研究的 6 种线虫 unc16 突变体中有 5 种的游泳周期速率不同程度降低，特别是 Y37X 和 L444P 变体。这些缺陷可以通过表达野生型 unc16 来弥补。普拉泽等人（2019）将这些发现解释为 MAPK8IP3 突变导致轴突转移中断的证据，但也指出该基因的其他功能可能会受到突变的干扰。没有对患者细胞进行研究。这些患者是从总共 27,232 名患有神经发育障碍的个体中确定的。与对照相比，线虫 unc16 突变体的游泳周期率有所降低，尤其是 Y37X 和 L444P 变体。这些缺陷可以通过表达野生型 unc16 来弥补。普拉泽等人（2019）将这些发现解释为 MAPK8IP3 突变导致轴突转移中断的证据，但也指出该基因的其他功能可能会受到突变的干扰。没有对患者细胞进行研究。这些患者是从总共 27,232 名患有神经发育障碍的个体中确定的。与对照相比，线虫 unc16 突变体的游泳周期率有所降低，尤其是 Y37X 和 L444P 变体。这些缺陷可以通过表达野生型 unc16 来弥补。普拉泽等人（2019）将这些发现解释为 MAPK8IP3 突变导致轴突转移中断的证据，但也指出该基因的其他功能可能会受到突变的干扰。没有对患者细胞进行研究。这些患者是从总共 27,232 名患有神经发育障碍的个体中确定的。但也指出该基因的其他功能可能会受到突变的干扰。没有对患者细胞进行研究。这些患者是从总共 27,232 名患有神经发育障碍的个体中确定的。但也指出该基因的其他功能可能会受到突变的干扰。没有对患者细胞进行研究。这些患者是从总共 27,232 名患有神经发育障碍的个体中确定的。

Iwasawa 等人在 5 名患有 NEDBA 的日本患者（包括 2 名同胞）中进行了研究（2019）在 MAPK8IP3 基因中发现了 2 个不同的从头杂合错义突变（R578C，605431.0004 和 R1146C，605431.0005）。这些突变是通过外显子组测序发现的；同胞中的突变被认为是由种系嵌合引起的。斑马鱼中变异的表达导致轴突异常，表明神经发育存在缺陷。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：

.0001 伴有可变脑异常的神经发育障碍
MAPK8IP3、1-BP DEL、65G
在一名患有伴有可变脑异常的神经发育障碍（NEDBA; 618443）的 14 岁男孩（个体 1）中，Platzer 等人（2019）在 MAPK8IP3 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.65delG, NM_015133.4），导致移码和提前终止（Gly22AlafsTer3）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。没有对患者细胞进行研究。

.0002 伴有多种大脑异常的神经发育障碍
MAPK8IP3、TYR37TER
在一名 4 岁男孩（个体 3）中，患有伴有多种大脑异常的神经发育障碍（NEDBA；618443），Platzer 等人（2019）在 MAPK8IP3 基因中发现了一个从头杂合的 c.111C-G 颠换（c.111C-G, NM_015133.4），导致 tyr37-to-ter（Y37X）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。线虫中对应于 Y37X 的突变的表达导致轴突溶酶体密度比野生型高约 88 倍。这些发现与线虫中 unc16（同源基因）的缺失一致，后者导致轴突转移受损。没有对患者细胞进行研究。

.0003 伴有多种大脑异常的神经发育障碍
MAPK8IP3、LEU444PRO
Platzer 等人在 2 名患有神经发育障碍并伴有不同程度的大脑异常（NEDBA；618443）的无关儿童（5 号和 6 号）中进行了研究（2019）在 MAPK8IP3 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.1331T-C 转变（c.1331T-C, NM_015133.4），导致亮氨酸拉链结构域中的保守残基处由 leu444 变为 pro（L444P）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。两名患者的脑部影像学检查均显示双侧侧裂周围多小脑回。线虫中对应于 L444P 的突变的表达导致轴突溶酶体密度比野生型高约 15 倍。这些发现与线虫中 unc16（同源基因）的部分缺失相一致，这会导致轴突转移受损。

.0004 伴有不同程度大脑异常的神经发育障碍
MAPK8IP3、ARG578CYS
在 2 名不相关的儿童（个体 8 和 9）中，患有伴有不同程度大脑异常的神经发育障碍（NEDBA；618443），Platzer 等人（2019）在 MAPK8IP3 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.1732C-T 转换（c.1732C-T，NM_015133.4），导致 RH2 结构域中的保守残基处的 arg578 至 cys（R578C）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。两名患者的脑部影像学表现出相似的异常，包括脑萎缩、白质体积减少、胼胝体变薄以及小脑萎缩或发育不全。没有对患者细胞进行研究。

岩泽等人（2019）在来自 2 个不相关的 NEDBA 家族的 3 名日本患者中发现了 MAPK8IP3 基因的从头杂合 R578C 突变。这些变异是通过外显子组测序发现的；2 名同胞中提示存在种系嵌合。没有对患者细胞进行研究，但斑马鱼中表达的突变导致轴突异常，表明神经发育存在缺陷。

.0005 伴有不同程度大脑异常的神经发育障碍
MAPK8IP3、ARG1146CYS
在 3 名不相关的患者（个体 11、12 和 13）中，患有伴有不同程度大脑异常的神经发育障碍（NEDBA；618443），Platzer 等人（2019）在 MAPK8IP3 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.3436C-T 转换（c.3436C-T，NM_015133.4），导致 WD40 结构域中的保守残基处的 arg1146 到 cys（R1146C）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。没有对患者细胞进行研究。

岩泽等人（2019）在 2 名不相关的日本 NEDBA 患者（个体 4 和 5）中发现了 MAPK8IP3 基因的从头杂合 R1146C 突变。这些变异是通过外显子组测序发现的。没有对患者细胞进行研究，但斑马鱼中表达的突变导致轴突异常，表明神经发育存在缺陷。