脑铁积累引起的神经退行性变 5; NBIA5
- β-螺旋桨蛋白相关的神经变性；BPAN
- 儿童期静态脑病伴成年期神经退行性变；SENDA
▼ 描述
NBIA5，有时被称为“儿童期静态脑病伴成年期神经变性（SENDA）”，是一种 X 连锁神经退行性疾病，其特征是幼儿期整体发育迟缓，基本上是静态的，直到青春期或成年早期，运动和认知能力进展缓慢。在成年早期，受影响的个体会出现进行性肌张力障碍、帕金森症、锥体外系体征和痴呆，导致严重残疾。脑部 MRI 显示苍白球和黑质中铁积聚。一个特征性发现是黑质中心低信号带周围的 T1 加权高信号。还观察到大脑和小脑萎缩（Haack 等人，2012 年和 Saitsu 等人，2013 年总结）。
有关 NBIA 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 NBIA1（234200）。
▼ 临床特征
在回顾各种形式 NBIA 的临床和遗传特征时，Gregory 等人（2009） 鉴定了一组 7 名患有独特形式特发性 NBIA 的患者，但未发现突变。这些人在婴儿期或幼儿期患有全面性发育迟缓或明显的智力低下，并且这种情况至少持续了 20 年。然后，在二十多岁到三十多岁时，他们患上了帕金森症，随后迅速发展为肌张力障碍、构音障碍、痉挛性截瘫和行走能力丧失。许多人对左旋多巴疗法反应良好。神经影像显示除苍白球外，黑质中铁积累异常。
在 NBIA 的评论中，Schneider 和 Bhatia（2012） 以及 Schneider 和 Bhatia（2013） 指出，SENDA 的特点是早发性智力低下和痉挛性截瘫，直到二三十岁才发展为帕金森症和肌张力障碍。不同的特征包括眼球运动异常、睡眠障碍、额叶释放征象和自主神经功能障碍。脑部 MRI 显示脑部铁在苍白球和黑质中积聚。
木村等人（2013） 报道了一名患有 SENDA 的 39 岁日本女性。她从小就患有精神运动性发育迟缓，直到30岁才出现严重的肌张力障碍和步态障碍，导致她在3年内卧床不起。33 岁时的脑 MRI 显示 T2 加权成像苍白球和黑质明显低信号，与铁沉积一致。T1 加权成像显示黑质高信号，中央带低信号。还存在轻度大脑和小脑萎缩。左旋多巴治疗导致临床轻度改善。39 岁时复查显示临床进展和脑部影像学病变进展。磁共振波谱显示苍白球和黑质中的 N-乙酰天冬氨酸增加，表明这些区域的神经元损失。肌醇增加提示神经胶质增生。
斋津等人（2013） 报道了 5 名无关女性患有 NBIA5，包括 Kimura 等人报道的患者（2013）。这些患者的年龄从28岁到51岁不等，所有人都表现出相似的病程，包括婴儿期或幼儿期精神运动发育迟缓、言语发育非常差或没有、以及儿童期非进行性认知功能障碍。生命早期的更多变化特征包括癫痫发作、广泛步态、拍手和痉挛。每个人的表型一直稳定，直到二三十岁出头，当患者出现帕金森病、强直、震颤、进一步认知能力下降、肌张力障碍和吞咽困难时。所有人都卧床不起或依赖轮椅，完全依赖所有日常生活活动，有些人表现出攻击性行为。年轻成人的脑 MRI 显示苍白球和黑质有铁沉积，黑质呈特征性高信号，T1 加权图像上有一条中心低信号带。大脑和小脑萎缩也很明显。两名患者出现视网膜神经萎缩。
神经放射学结果
在对各种形式 NBIA 的神经放射学发现的回顾中，Kruer 等人（2012） 指出，SENDA 的特征是苍白球和黑质中的铁沉积，以及黑质的 T1 高信号，并具有 T1 低信号的中心带。还会发生显着的脑萎缩和较轻微的小脑萎缩。
▼ 遗传
NBIA5 并不遵循 X 连锁疾病的典型遗传模式，尽管分子分析表明它是 X 连锁显性遗传。哈克等人（2012） 报道了 17 名受影响的女性和 3 名受影响的男性，她们表现出同质的表型。由于 WDR45 位于 X 染色体上，Haack 等人（2012） 得出的结论是，雄性一定是体细胞嵌合突变，这一点在 1 名受影响的雄性中得到了证实。据推测，具有种系 WDR45 突变的雄性无法存活。雌性可能携带种系突变或体细胞突变，并且一些受影响的雌性有 X 轴失活偏斜的证据。所有这些因素都可能导致疾病表现。
▼ 分子遗传学
Haack 等人在 20 名患有脑铁积累的神经退行性疾病患者中进行了研究（2012）鉴定了WDR45基因中的19种不同的半合子或杂合子从头突变（参见例如300526.0001-300526.0002）。大多数突变都是截短的，但有 2 个是影响高度保守残基的错义突变。突变位于整个编码序列中。通过外显子组测序鉴定了初始突变，并通过桑格测序确认了所有突变。其中女性 17 名，男性 3 名。
斋津等人（2013） 在 5 名无关的 NBIA5 女性中鉴定出 WDR45 基因中的 5 种不同的从头杂合截短突变（参见例如 300526.0003-300526.0005）。通过 2 名患者的外显子组测序鉴定了最初的突变。4 名患者的类淋巴母细胞显示出突变转录物的独特表达，表明野生型等位基因的 X 失活。所有患者细胞的突变蛋白水平均下降，表明蛋白不稳定。患者细胞显示出自噬通量受损。免疫荧光研究显示患者细胞中自噬结构的积累，与不正确的自噬体形成一致。研究结果表明，自噬受损导致了这种神经退行性疾病的发病机制。
▼ 命名法
Haack 等人（2012） 建议术语“SENDA”不用于这种疾病，并提出术语“β-螺旋桨蛋白相关神经变性（BPAN）”。由 WDR45 突变引起的疾病在此被称为“伴有脑铁积累的神经变性 5（NBIA5）”。
