F框 和 WD40 结构域蛋白 11; FBXW11

• FBW11
• F框 和 WD40 结构域蛋白 1B，以前；FBXW1B，以前
• FBW1B
• β-转导蛋白重复含有蛋白 2；BTRC2；BTRCP2

此条目中代表的其他实体：

• 包含β-转导蛋白重复蛋白 2，异构体 A；BTRCP2A，包含
• 包含 β-转导蛋白重复蛋白 2，异构体 B；包含；BTRCP2B，包含
• 包含β-转导蛋白重复蛋白 2，异构体 C，包含；BTRCP2C，包含

HGNC 批准的基因符号：FBXW11

细胞遗传学位置：5q35.1 基因组坐标（GRCh38）：5:171,861,548-172,006,637（来自 NCBI）

▼ 描述

F 框以最初观察到的细胞周期蛋白 F（CCNF; 600227） 命名，是一个约 40 个氨基酸的基序，可结合 SKP1（601434）。F框 蛋白（例如 FBXW11）是称为 SCF（SKP1、滞蛋白（参见 603134）、F框 蛋白）的模块化 E3 泛素蛋白连接酶的组件，其在磷酸化依赖性泛素化中发挥作用。

▼ 克隆和表达

使用酵母 2-hybrid 筛选，以 SKP1 作为诱饵，然后搜索序列数据库，Winston 等人（1999） 和 Cenciarelli 等人（1999） 分别鉴定了 33 种哺乳动物和 26 种人类 F框 蛋白。这些包含具有富含亮氨酸重复序列的C末端（FBXL，例如SKP2（601436））、WD40结构域（FBXW，例如BTRCP（603482）），或无可识别基序（FBXO，例如CCNF）。

Koike 等人通过在 EST 数据库中搜索 BTRCP 同源物，然后对胃癌细胞系进行 RT-PCR 并筛选胎儿脑和胎儿肺 cDNA 文库（2000） 获得了编码 FBXW1B 3 个亚型的 cDNA，他们将其命名为 BTRCP2A、BTRCP2B 和 BTRCP2C。序列分析预测，3 个亚型共享相同的 N 端 15 个氨基酸、F 框和 7 个 C 端 WD 重复。525个氨基酸的BTRCP2B蛋白在508个氨基酸的BTRCP2A蛋白的met15之后有一个21个氨基酸的插入，BTRCP2C在BTRCP2A的met15之后有一个34个氨基酸的插入。BTRCP2A 与 BTRCP 86% 相同。BTRCP2C 与 Ishikawa 等人鉴定的 KIAA0696 蛋白几乎相同（1998）。Northern 印迹分析显示 4.5 kb 转录物几乎无处不在的表达。通过 RT-PCR 分析，Ishikawa 等人。

Holt 等人通过对卡内基阶段（CS） 15 至 21 的人类胚胎切片进行 RNA 原位杂交（2019） 使用针对所有 3 种 FBXW11 人类亚型的探针确定了 FBXW11 在人类发育过程中的表达谱。在眼睛中，在多个时间点在整个晶状体中都可以看到 FBXW11 表达，并且视网膜表达似乎随着时间的推移从内层神经视网膜细胞层转移到外层神经视网膜细胞层。CS17 处眼睛的矢状切片显示视裂边缘有 FBXW11 表达，并且在发育中的结膜中也可见到表达。在开发过程中，FBXW11 的表达与软骨形成标记 SOX9（608160） 的表达同时进行分析；在 CS15 处检测到两个基因的强信号，但与 SOX9 的限制表达模式相比，FBXW11 在整个肢芽中表现出更广泛的表达。在 CS19 和 CS21（手指开始形成的阶段），在发育中的软骨周围的间充质中观察到强烈的 FBXW11 表达。在大脑中，FBXW11 表达存在于原始脑室（CS17 和 CS19）、后脑（CS19）、下丘脑（CS17） 和延髓（CS17）。在咽弓（包括下颌过程和舌头）中也观察到 CS17 的强表达。显示表达的其他结构包括肾上腺、肺、肺动脉和背主动脉、肝脏、脾脏和中肠。FBXW11 表达也存在于背根神经节和脊髓中，在底板和顶板中检测到信号，以及脊髓的心室层和中间层。作者指出了这些表达模式与 FBXW11 基因突变患者中观察到的特征之间的相关性（参见分子遗传学和 618914）。

在斑马鱼中，霍尔特等人（2019） 使用针对 FBXW11、fbxw11a 和 fbxw11b 直系同源物的探针进行原位杂交。fbxw11a在视网膜和大脑中表达量较低，在颌间充质中表达量较高，而fbxw11b在大脑和眼中广泛表达，在视网膜神经节层、内核层、外丛状层、感光层和睫状体边缘区以及颌间充质、口腔上皮和胸鳍中表达量较高。作者指出，这些发现与人类的表达数据相当，进一步支持 FBXW11 在大脑、眼睛、下巴和四肢发育中的作用。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Koike 等人（2000）确定FBXW1B基因至少含有14个外显子，其中BTRCP2A缺乏外显子2和3，BTRCP2B缺乏外显子2，BTRCP2C缺乏外显子3。

▼

通过辐射混合分析进行绘图，Ishikawa 等人。Koike 等（1998） 将 FBXW1B 基因对应到 5 号染色体。使用 FISH，Koike 等人（2000） 将 FBXW1B 基因定位于 5q35.1。

金等人（2004） 指出小鼠 Fbxw11 基因定位于染色体 11A4。

▼ 分子遗传学

Holt 等人在 7 名患有神经发育或精神疾病以及下巴、眼睛和指趾异常的无关患者中（NEDJED; 618914）（2019） 鉴定了 FBXW11 基因中从头错义突变的杂合性（参见例如 605651.0001-605651.0003）。霍尔特等人（2019）指出，尽管患者表现出重叠的特征，但他们也表现出表型多样性，作者认为这是涉及控制多个细胞途径和发育过程的基因的变异的一种新兴模式。

▼ 动物模型

Holt 等人（2019） 生成了斑马鱼敲低模型，并观察到眼睛小、畸形、发育不良以及下巴和胸鳍发育异常的胚胎。作者指出，这些发现支持 FBXW11 变异在涉及大脑、眼睛、下巴和手指的人类发育障碍中的作用。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 神经发育、下颌、眼睛和指趾综合症
FBXW11、ARG363TRP
在一名患有神经发育、下巴、眼睛和指趾综合症（NEDJED；618914）的 24 岁女性（个体 1）中，Holt 等人（2019） 鉴定了 FBXW11 基因外显子 13 中从头 c.1087C-T 转变（c.1087C-T, NM_012300.2） 的杂合性，导致 WD40 结构域内 WD4 重复序列 N 端高度保守残基处的 arg363 至 trp（R363W） 取代。gnomAD 数据库中未发现该突变。

.0002 神经发育、下巴、眼睛和指趾综合症
FBXW11，ALA364ASP
在一名患有神经发育、下巴、眼睛和指趾综合症（NEDJED；618914） 的 9 岁男孩（个体 2）中，Holt 等人（2019） 鉴定了 FBXW11 基因外显子 13 中从头 c.1091C-A 颠换（c.1091C-A, NM_012300.2） 的杂合性，导致 WD40 结构域内 WD4 重复序列 N 端高度保守残基处的 ala364-to-asp（A364D） 取代。gnomAD 数据库中未发现该突变。

.0003 神经发育、下巴、眼睛和指趾综合症
FBXW11、GLY242ARG
在一名患有神经发育、下巴、眼睛和指趾综合症（NEDJED; 618914） 的 9.5 岁男孩（个体 7）中，Holt 等人（2019） 鉴定了 FBXW11 基因外显子 11 中从头 c.724G-C 颠换（c.724G-C, NM_012300.2） 的杂合性，导致 WD40 结构域内 WD1 重复 N 端高度保守残基处的 gly242 至 arg（G242R） 取代。gnomAD 数据库中未发现该突变。