巨噬细胞刺激1受体; MST1R

RON蛋白酪氨酸激酶；RON
巨噬细胞刺激蛋白受体
MSP 受体

HGNC 批准的基因符号：MST1R

细胞遗传学位置：3p21.31 基因组坐标（GRCh38）：3:49,886,470-49,903,872（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Ronsin 等人（1993）从人类包皮角质形成细胞 cDNA 文库中克隆了 MET 受体家族的一个成员，并将其命名为 RON。与肝细胞生长因子受体 MET（164860）的比较表明，RON 基因产物也是一种具有细胞内酪氨酸激酶活性的跨膜二硫键连接的异二聚体。

高迪诺等人（1994）表明，除了粒细胞和单核细胞外，RON 基因还在几种上皮细胞类型的细胞表面表达。他们发现 RON mRNA 被翻译成糖基化前体，该前体被裂解成由 35-kD（α）和 150-kD（β）亚基组成的 185-kD 异二聚体，通过预测的二硫键连接。

科莱西等人。Ghigna 等人（1996）鉴定了 δ-RON，这是一种 RON 剪接变体，编码由于外显子 11 的跳过而在 β 亚基胞外结构域中缺少 49 个氨基酸的 165-kD 蛋白质。使用 RT-PCR，Ghigna 等人（2005）发现 δ-RON 在几种人类癌症中高度表达，但在正常人体组织中是次要转录物。

戴等人（2016）发现正常鼻咽粘膜纤毛上皮细胞内MST1R基因微弱表达。

▼ 基因功能

Gaudino 等人（1994）证明 RON β 链在巨噬细胞刺激蛋白（MSP; 142408）刺激下发生酪氨酸磷酸化，巨噬细胞刺激蛋白是一种结构上与肝细胞生长因子（HGF; 142409）相关的蛋白质。

王等人的实验（1994）确定 RON 基因产物是 MSP 的特异性细胞表面受体。

坂本等人（1997）表明 RON 酪氨酸激酶（MSP 的受体）在肺粘液纤毛转运装置的纤毛上皮上表达。此外，他们表明 MSP 通过激活 RON 来刺激这些细胞中的纤毛运动。坂本等人（1997）提出MSP-RON信号通路是一种新型的粘膜纤毛功能调节系统，可能参与宿主防御和受精。

许多酪氨酸激酶受体已被证明是原癌基因。桑托罗等人（1996）产生了一个嵌合基因，将 RON 与肿瘤增强区（TPR; 189940）基因的启动子融合。TPR-RON 融合体转染至成纤维细胞后，表达 RON 酪氨酸激酶的组成型活性形式，但不会转化细胞。然而，桑托罗等人（1996）观察到TPR-RON确实诱导转染细胞中基底膜的分散和侵袭。他们得出的结论是，RON 的行为并不像传统的原癌基因，但可能参与致癌基因的侵袭和运动。

科莱西等人（1996）发现 δ-RON，而非全长 RON，在诱导细胞解离、移动和细胞外基质侵袭（即细胞散射）方面具有组成型活性。

吉格纳等人（2005）在 RON 基因的外显子 12 中鉴定了一个外显子剪接沉默子和一个外显子剪接增强子，它们调节外显子 11 的包含或跳过，从而调节 δ-RON 转录本的产生。增强子元件包含 SF2 的共有结合基序（SFRS1; 600812），Ghigna 等人（2005）证明 SF2 结合增强子元件并调节内源 RON 的剪接。科莱西等人（1996）表明 δ-RON 的过度表达导致上皮表型丧失，获得纺锤形形态、细胞运动性增加和攻击行为。吉格纳等人（2005）发现 SF2 的过度表达会引起类似的效果。小干扰 RNA 下调 SF2 会降低 δ-RON 的水平，从而降低细胞运动性。吉格纳等人。

通过在单核细胞/巨噬细胞中过度表达 RON，Lee 等人（2004）发现 RON 通过降低 NFKB（参见 164011）与 HIV-1 长末端重复序列的结合活性来抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）-1 前病毒转录。RT-PCR、免疫印迹和免疫组织化学分析显示，胎儿大脑、原代星形胶质细胞和单核细胞衍生细胞中存在 RON 表达。在所有受检查的对照成人大脑中均检测到 RON 表达，但 9 名获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者中有 6 名 RON 表达降低，其中包括所有 3 名患有脑炎的艾滋病患者。李等人（2004）提出HIV-1可能直接或间接靶向RON来破坏正常信号，从而主动抑制炎症，以确保有利于病毒复制的微环境。

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通过同位素原位杂交作图，Ronsin 等人（1993）将 RON 基因定位到染色体 3p21，最可能的位置是 3p21.3。编码MSP的基因也位于3p21，这是小细胞肺癌和肾癌中频繁缺失或突变的区域。

▼ 分子遗传学

Dai 等人通过对来自中国南方的 161 例鼻咽癌病例（参见 NPCA3, 617075）和 895 例对照进行全外显子测序（2016）发现 MST1R 基因的变异与癌症的发展之间存在显着关联。这些变异已通过桑格测序确认，并根据千基因组计划和外显子组测序计划数据库进行筛选。在 13 名患者（8.7%）（包括 2 名同胞）中发现了 11 种变异，包括位于保守残基的 1 种移码变异和 10 种错义变异。13 名患者中有 7 名早发，年龄在 20 岁之前：在 17.9% 的早发病例中观察到 5 个杂合错义变异，仅在 1.2% 的对照中观察到（p = 7.94 x 10（-12））。早发病例中发现的变异为 A973T、E705K、V670G、A327T 和 R306H（600168.0001）。没有进行变体的功能研究。然而，在源自具有种系 MST1R 变异的个体的 14 个肿瘤中，有 9 个（64%）发现了 3p21.2 拷贝数改变（杂合性丧失）。此外，还经常观察到近端启动子高甲基化导致全长 MST1R 下调。总体而言，研究结果表明，MST1R 基因表达的变异，包括种系变异，可能诱发鼻咽癌的发生。在 100 多个鼻咽癌肿瘤中未发现体细胞 MST1R 突变。还经常观察到近端启动子高甲基化导致全长 MST1R 下调。总体而言，研究结果表明，MST1R 基因表达的变异，包括种系变异，可能诱发鼻咽癌的发生。在 100 多个鼻咽癌肿瘤中未发现体细胞 MST1R 突变。还经常观察到近端启动子高甲基化导致全长 MST1R 下调。总体而言，研究结果表明，MST1R 基因表达的变异，包括种系变异，可能诱发鼻咽癌的发生。在 100 多个鼻咽癌肿瘤中未发现体细胞 MST1R 突变。

▼ 动物模型

RON 激活会导致体外多种细胞反应，例如巨噬细胞的激活、增殖、迁移和侵袭，表明其在体内具有广泛的生物学作用。然而，Msp 缺陷小鼠在成年后几乎没有明显的表型异常。村冈等人（1999）发现，与其唯一已知配体的丢失形成鲜明对比的是，Ron 的完全丢失导致了早期胚胎死亡。缺乏 Ron 的胚胎在囊胚发育阶段是可行的，但无法在植入期间存活下来。原位杂交分析表明，Ron 在胚胎第 3.5 天的滋养外胚层中表达，并在胚胎外组织中维持到胚胎第 7.5 天，与该发育阶段的基本功能相一致。半合子小鼠（Ron +/-）生长至成年；然而，这些小鼠非常容易受到内毒素休克的影响，并且下调一氧化氮产生的能力似乎受到损害。这些结果证明了 Ron 在小鼠早期发育中的新作用，并表明 Ron 在炎症反应中发挥的作用有限。

▼ 等位基因变异（1 个选定示例）：.

0001 鼻咽癌，易感性，3
MST1R、ARG306HIS
Dai 等人在一位来自中国南方的患者（HK_12）中，在 17 岁时患上鼻咽癌（NPCA3; 617075）（2016）在 MST1R 基因的外显子 1 中发现了一个杂合的 c.917G-A 转换，导致 Sema 结构域中的保守残基处的 arg306-to-his（R306H）取代，这对于配体结合和受体激活很重要。突变发生在 CpG 位点。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在千基因组计划和外显子组变异服务器数据库中未发现该突变。在 895 个对照中发现它的频率非常低（0.0006）。该患者是来自中国南方的 161 名鼻咽癌患者中的一员，该患者接受了全外显子组测序。在第二组 2,160 例不相关的 NPC 病例和 2 例中筛查该变异，433 名对照者发现另外 8 名患者（0.4%）携带这种杂合变异，而仅在 1 名对照者中发现这种变异（比值比为 9.0，p = 0.0079）。没有对该变体进行功能研究。