蜗牛家族转录抑制子 2； SNAI2

果蝇蜗牛，2 的同源物；SNAIL2
蛞蝓，鸡，同源物；SLUG
神经嵴转录因子 SLUG

HGNC 批准的基因符号：SNAI2

细胞遗传学位置：8q11.21 基因组坐标（GRCh38）：8:48,917,597-48,921,428（来自 NCBI）

▼ 描述

SNAI2（或 SLUG）属于锌指转录因子 Snail 家族（参见 604238），在无脊椎动物和脊椎动物的中胚层形成中具有进化上保守的作用。SNAI2 触发上皮-间质转化并在发育过程中发挥重要作用（Perez-Mancera 等，2007）。

▼ 克隆和表达

Cohen 等人通过在数据库中搜索小鼠 Slug 的同源物，然后对 8 号染色体粘粒进行测序，并对人淋巴母细胞总 RNA 和基因组 DNA 进行 RT-PCR（1998）分离出人类SLUG基因。推导的 268 个氨基酸蛋白质的计算分子量约为 30 kD。它包含 5 个锌指区域，与小鼠 Slug 具有 95% 的氨基酸同一性。Northern 印迹分析显示胎盘和成人心脏、胰腺、肝脏、肾脏和骨骼肌中存在 2.2 kb SLUG 转录物。

Rim 等人使用 Northern blot 分析（1997）发现小鼠 Slug 在交配后 7 天表达，信号强度在交配后 11 天后减弱。他们表示，结果与 Slug 在小鼠胚胎发育中的作用一致。

▼ 基因结构

Cohen 等人（1998）确定 SLUG 基因包含 3 个外显子，跨度超过 4 kb。

▼

通过连锁分析进行绘图，Rhin 等人（1997）将小鼠 Slug 基因定位到 16 号染色体。通过体细胞杂交分析，他们将人类 SLUG 基因分配到 8 号染色体。通过对辐射细胞系的研究，他们表明该基因与位于 cM 66-69 的标记 D8S2090 紧密连锁，对应于细胞遗传学区域 8q11。通过辐射混合分析，Cohen 等人（1998）将 SLUG 基因定位到 8q，与 D8S2090 紧密连锁。

▼ 基因功能

多能上皮衍生物转化为各种神经嵴衍生物所涉及的分子事件需要由谱系特异性转录因子调节的复杂的细胞和环境相互作用。瑞姆等人（1997）描述了神经嵴衍生细胞发育中的一个重要事件，即从神经管移出期间上皮向间质特征的转变。锌指蛋白 Slug 似乎在这一转变中发挥着重要作用（Savagner 等，1997）。Slug 是果蝇中属于蜗牛家族的神经源性转录因子。对鸡和青蛙的胚胎学研究表明，Slug mRNA 在发育中的神经嵴和从原条中出现的中胚层细胞中表达（Nieto 等，1994）。瑞姆等人（1997）指出，针对 Slug mRNA 的反义寡核苷酸的间接功能分析显示早期胚胎阶段存在特异性和短暂的发育失败。这些阶段导致中脑和颈部区域之间的神经管闭合缺陷、神经嵴中的上皮-间质转化受阻以及中胚层从原条中出现。

E2A（147141）-HLF（142385）融合基因通过干扰细胞凋亡信号传导的早期步骤来转化人类 pro-B 淋巴细胞。在寻找 E2A-HLF 响应基因时，Inukai 等人（1999）鉴定了人类 SLUG 基因。SLUG 与线虫的 CES1 蛋白具有密切的同源性，后者在神经元特异性细胞死亡途径中作用于 CES2 的下游。与 CES1 作为抗凋亡转录因子的假设作用一致，发现 SLUG 在促进缺乏细胞因子的依赖 IL3（147740）的小鼠 pro-B 细胞的存活方面几乎与 BCL2（151430）和 BCLXL（600039）一样活跃。犬凯等人。

桑切斯·马丁等人（2002）表明，在小鼠中，Mitf 基因产物（156845）存在于 Slug 缺陷细胞中，并反式激活 Slug 启动子。转基因小鼠的杂交提供了 Slug 和 Kit（164920）在体内基因相互作用的证据。桑切斯·马丁等人（2002）得出结论，SNAI2 在神经嵴衍生的人类细胞谱系的发育中发挥着重要作用。

通过分析胚胎 Sox9（608160）缺失小鼠并使用功能获得实验，Cheung 等人（2005）确定躯干神经嵴细胞的规范涉及 Sox9、Foxd3 和 Slug 的协调活动。每个转录因子似乎调节不同神经嵴细胞特性的获得，而 Sox9、Slug 和 Foxd3 的联合表达诱导细胞表现出神经嵴细胞的所有主要转录和形态特征。

古普塔等人的观察（2005）表明黑色素瘤的部分转移倾向（155600）可归因于黑色素细胞中表达的谱系特异性因子，而不是分析的其他细胞类型中表达的谱系特异性因子。对人类痣的微阵列数据的分析表明，Slug（神经嵴细胞规范和迁移的主要调节因子）的表达模式与发育过程中对神经嵴细胞迁移很重要的其他基因的表达模式相关。此外，Slug对于转化的黑色素瘤细胞的转移是必需的。这些发现表明，肿瘤转化前存在的黑色素细胞特异性因子在控制黑色素瘤进展中发挥着关键作用。

吴等人（2005）表明，Slug 在受辐射的小鼠骨髓细胞中被 p53（TP53; 191170）诱导，并通过抑制 p53 介导的 Puma（BBC3; 605854）（抗凋亡蛋白 Bcl2（151430）的拮抗剂）的转录来保护受损细胞免于凋亡。缺乏Slug和Puma的小鼠在接受全身辐射剂量后仍能存活下来，这种辐射导致仅缺乏Slug的小鼠的造血祖细胞群死亡。吴等人（2005）得出结论，SLUG 在发育中的血细胞中发挥 p53 下游的作用，以防止其凋亡。

Ye 等人使用基因工程敲入报告小鼠系（2015）证明，存在于乳腺上皮基底层的正常腺体重建乳腺干细胞和起源于管腔层的乳腺肿瘤起始细胞分别利用旁系上皮间质转化（EMT）转录因子 Slug 和 Snail（604238），从而诱导不同的 EMT 程序。叶等人（2015）警告说，在肿瘤起始细胞和相应正常组织的正常干细胞中运行的看似相似的干细胞程序可能在细节上存在显着差异。

▼ 分子遗传学

II 型瓦登堡综合征（参见 608890）是一种遗传异质性疾病，其特征是耳聋和色素异常。Sanchez-Martin 等人将 Slug 鉴定为导致小鼠色素紊乱的基因（参见 Perez-Losada 等，2002）（2002）分析其人类同源物在神经嵴缺陷中的作用。在 38 名无亲属关系的 WS2 患者（156845）中，有 2 名 MITF 基因没有突变，他们检测到 SNAI2 基因纯合缺失（602150.0001）。

Sanchez-Martin 等人在 17 名不相关的花斑症患者（172800）中，有 3 名 KIT 原癌基因（164920）没有突变（2003）鉴定出 SNAI2 基因的杂合缺失（602150.0002）。

在一名患有严重外胚层发育不良和花斑症的中国女孩中，Yang 等人（2014）鉴定了 EDA1 基因（Y304C; 300451）中的杂合突变和 SNAI1 基因 5 素 UTR 中的 2 bp 取代（GC-AT）。作者认为 EDA1 突变导致外胚层发育不良（305100），SNAI1 突变导致花斑症。

▼ 动物模型

佩雷斯-曼塞拉等人（2007）指出，无鼻蛞蝓的小鼠前额有白色斑块，腹侧、尾部和足部有斑片状色素脱失，有大细胞性贫血和不育。他们发现 Slug -/- 小鼠的白色脂肪组织（WAT）质量也明显缺乏。相比之下，Slug 过表达小鼠的 WAT 质量有所增加。小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）和小鼠 3T3L1 前脂肪细胞在分化前表达高水平的 Slug，而在激素刺激的分化过程中表达量下降。MEF 中的 Slug 缺陷降低了它们分化为脂肪细胞的能力。染色质免疫沉淀分析表明，脂肪组织中的 Slug 表达与组蛋白脱乙酰酶（参见 HDAC1；601241）募集至 Ppar-γ-2（601487）启动子区域相关，

哺乳动物核心 Hippo 信号传导组件包括 Ste20 家族激酶 Mst1（604965）和 Mst2（605030），它们与果蝇 Hippo 同源。为了确定河马信号是否控制哺乳动物心脏的大小，Heallen 等人（2011）使发育中的小鼠心脏中的 Hippo 通路成分（例如 SAV，607203）失活。河马缺陷胚胎的心脏过度生长，心肌细胞增殖加快。基因表达谱和染色质免疫沉淀显示，Hippo 信号传导对 Wnt（参见 606359）靶基因的子集产生负调控。遗传相互作用研究表明，β-连环蛋白（116806）杂合性抑制了 Hippo 心肌细胞过度生长表型。此外，Hippo 效应子 Yap（606608）与 Sox2（184429）和 Snai2 基因上的 β-连环蛋白相互作用。海伦等人。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 瓦登堡综合征，IID
SNAI2 型，DEL
Sanchez-Martin 等人在 38 名无关的 WS2D 患者（608890）中，有 2 名 MITF 基因无突变（2002）检测到 SNAI2 基因的纯合缺失。一名患者的父母非近亲结婚且未患病，他有 4 个未患病的兄弟姐妹。另一名患者是非近亲结婚且未受影响的父母的独生子。

.0002 花斑症
SNAI2，DEL
在 3 名花斑症患者（172800）中，Sanchez-Martin 等人（2003）鉴定出 SNAI2 基因的杂合缺失。其中两名患者为散发病例，另一名患者有2名受影响的同胞和1名受影响的女儿；所有父母均非近亲结婚且未受影响。