磷酸泛酰半胱氨酸合成酶； PPCS

HGNC 批准的基因符号：PPCS

细胞遗传学定位：1p34.2 基因组坐标（GRCh38）：1:42,456,340-42,473,416（来自 NCBI）

▼ 描述

从泛酸（维生素 B5）生物合成辅酶 A（CoA）是原核生物和真核生物中重要的通用途径。PPCS（EC 6.3.2.5）是该途径中最后的酶之一，它将磷酸泛酸转化为磷酸泛酰半胱氨酸（Daugherty 等，2002）。

▼ 克隆和表达

Daugherty 等人通过从肺炎链球菌中搜索与 PPCS 相似的序列，然后对脑 cDNA 文库进行 PCR（2002）克隆人类 PPCS。

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通过基因组序列分析进行绘图，Daugherty 等人（2002）将 PPCS 基因定位到 1 号染色体。

▼ 基因功能

Daugherty 等人（2002）表明重组 PPCS 在 CoA 合成途径中发挥作用。PPCS 在连接反应中使用 ATP 激活底物，效率比 CTP 高 4 倍。多尔蒂等人（2002）通过在大肠杆菌中互补验证了 PPCS 的功能。将 PPCS、PPCDC（609854）和双功能酶 COASY（609855）与必要的底物和辅因子一起孵育，重建了磷酸泛酸向 CoA 的 4 步生化转化。

▼ 分子遗传学

Iuso 等人在 4 名来自阿拉伯穆斯林近亲家庭的患有扩张型心肌病（CMD2C; 618189）的同胞中（2018）鉴定了 PPCS 基因（E233V; 609853.0001）中错义突变的纯合性，该突变与疾病完全分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现。在一名 3 个月大时因严重心肌病、肌张力低下和畸形特征而死亡的德国女孩中，作者发现了 PPCS 基因中错义突变（A180P; 609853.0002）和 15 bp 缺失（609853.0003）的复合杂合性。生化分析显示，所有受影响个体的成纤维细胞中 CoA 水平显着降低，通过重新引入野生型 PPCS 可以挽救这一水平。在德国女孩中观察到 CoA 水平最低，还表现出心外特征；作者认为，正如酵母活力研究所示，完全失活的 A180P PPCS 等位基因的存在决定了该患者更严重的表型。

▼ 动物模型

Iuso 等人（2018）研究了果蝇突变果蝇，其 Ppcs 表达量低于野生型果蝇，因为该基因的 5-prime UTR 中插入了纯合 P 元件。与野生型相比，突变果蝇的心率、心壁缩短和心律失常指数显着增加，收缩期长度缩短。通过在饮食中添加泛硫乙胺来挽救纯合后代的生存能力下降，并将存活率提高到预期的孟德尔水平。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：.

0001 心肌病，扩张，2C
PPCS，GLU233VAL
Iuso 等人在来自阿拉伯穆斯林近亲家庭（B 族）的 4 名患有扩张型心肌病（CMD2C；618189）的同胞中（2018）鉴定了 PPCS 基因外显子 3 中 c.698A-T 颠换（c.698A-T, NM_024664.3）的纯合性，导致核心 Coa-B 样结构域内高度保守的残基处发生 glu233-to-val（E233V）取代。其中两个兄弟姐妹受到的影响更为严重，并在出生后几年内死亡，而另外两个兄弟姐妹在 10 岁和 20 岁时还活着。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现。对患者成纤维细胞的免疫印迹分析显示，与对照相比，PPCS 水平显着降低。酵母中的功能互补实验表明，c.698A-T 变体在培养 4 天后可以支持最小的生长。

.0002 扩张型心肌病，2C，伴有肌张力减退和畸形特征
PPCS，ALA180PRO
Iuso 等人在一名患有严重心肌病、肌张力低下和畸形特征（CMD2C; 618189）的德国女孩（A 族）中，于 3 个月时死亡（2018）鉴定了 PPCS 基因外显子 2 中 c.538G-C 颠换（c.538G-C, NM_024664.3）的复合杂合性，导致核心 Coa-B 样结构域的核苷酸结合裂隙内高度保守的残基处发生 ala180-to-pro（A180P）取代，以及 15 bp 框内缺失（c.320_3 34del; 609853.0003）位于外显子 1 中，导致 5 个氨基酸缺失（Pro107_Ala111del）。她未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。gnomAD 数据库中未发现错义突变，但 271,726 个等位基因中有 10 个以杂合状态存在 15 bp 缺失。对患者成纤维细胞的免疫印迹分析显示，与对照相比，PPCS 水平显着降低，并且没有检测到与 PPCS 二聚体预期大小相对应的信号。酵母中的功能互补实验表明，c.538G-C 变体完全无功能，而 c.320_334del 变体在培养 4 天后可以支持最小的生长。尤索等人（2018）表明完全失活的 PPCS 等位基因的存在决定了该患者更严重的表型。

.0003 扩张型心肌病，2C，伴有肌张力减退和畸形特征
PPCS，15-BP DEL，NT320
用于讨论 PPCS 基因外显子 1 中 15-bp 框内删除（c.320_334del，NM_024664.3），导致 5 个氨基酸删除（Pro10） 7_Ala111del），由 Iuso 等人在扩张型心肌病（CMD2C；618189）患者中以复合杂合状态发现（2018），参见 609853.0002。