阳离子通道，精子相关，1; CATSPER1

CATSPER

HGNC 批准的基因符号：CATSPER1

细胞遗传学位置：11q13.1 基因组坐标（GRCh38）：11:66,016,751-66,026,517（来自 NCBI）

▼ 描述

CATSPER 是一种精子特异性离子通道，可介导钙进入精子，对于精子过度活跃的活力和男性生育能力至关重要。CATSPER 复合物包含 4 个成孔亚基 CATSPER1、CATSPER2（607249）、CATSPER3（609120）和 CATSPER4（609121），以及至少 2 个辅助蛋白 CATSPERB（611169）和 CATSPERG（613452）。每个成孔亚基具有 6 个跨膜结构域和一个细胞内 C 端卷曲螺旋结构域。此外，CATSPER1 具有细胞内 N 末端富含组氨酸的区域。CATSPER 的成孔亚基和辅助亚基均定位于精子主片（任和夏综述，2010）。

▼ 克隆与表达

在寻找钙通道时，Ren 等人（2001）鉴定了仅在睾丸中表达的 EST cDNA。他们通过PCR和文库筛选从人和小鼠睾丸中克隆了相应的全长cDNA。CATSPER 基因编码 686 个氨基酸的蛋白质，仅在睾丸中表达。CATSPER 的氨基酸序列与电压依赖性钙通道 4 重复结构的单个 6 跨膜重复非常相似。人类 CATSPER 与其小鼠对应物表现出高度的同源性（55% 同一性），特别是在跨膜结构域和富含组氨酸的区域。跨膜结构域具有 81% 的同一性，孔区域具有 89% 的同一性。Ren 等人使用免疫荧光法（2001）检测到精子尾部主要部分内 CATSPER 的表达。

▼ 基因功能

基里乔克等人（2006）使用一种简单的方法来膜片钳精子并表征全精子电流，并确定了一个组成型活性鞭毛钙通道，该通道通过细胞内碱化而强烈增强。缺乏精子特异性推定离子通道蛋白 Catsper1 的精子中不存在这种电流。这种 6 次跨膜离子通道超家族的质膜蛋白专门定位于精子尾部的主要部分，并且是精子细胞过度激活和男性生育能力所必需的（Ren 等人，2001 年；Carlson 等人，2003 年）。基里乔克等人（2006）得出的结论是，他们的结果确定了 Catsper1 是关键鞭毛钙通道的一个组成部分，

斯特伦克等人（2011）证明黄体酮可激活精子特异性、pH 敏感的 CatSper 钙离子通道。他们发现黄体酮和碱性pH值都会刺激钙离子快速流入，几乎没有潜伏期，这与涉及代谢营养受体和第二信使的信号通路不相容。碱性pH值和黄体酮引起的钙离子信号被2种Ca（V）通道阻滞剂抑制。精子的膜片钳记录揭示了单价和二价离子携带的碱激活电流，表现出精子特异性 CatSper 钙离子通道的所有特征。黄体酮显着增强了 CatSper 电流。碱性和孕酮激活的 CatSper 电流均被 Ca（V）通道阻滞剂抑制。斯特伦克等人（2011）得出的结论是，他们的结果解决了关于非基因组黄体酮信号传导的长期争议。在人类精子中，CatSper 通道本身或相关蛋白充当非基因组黄体酮受体。

利什科等人（2011）通过鉴定黄体酮激活的钙离子通道，阐明了黄体酮对人类精子的非基因组作用机制。Lishko 等人通过将膜片钳技术应用于成熟的人类精子（2011）发现纳摩尔浓度的黄体酮可显着增强 CatSper（精子鞭毛的 pH 依赖性钙离子通道）。利什科等人（2011）证明人类 CatSper 可以通过细胞内 pH 值和细胞外孕酮的升高协同激活。有趣的是，人类 CatSper 可以被前列腺素进一步增强，但显然是通过黄体酮以外的结合位点。因为他们的实验条件不支持第二信使信号传导，CatSper 或直接相关的蛋白质可能充当精子难以捉摸的非基因组黄体酮受体。鉴于 CatSper 相关孕酮受体是精子特异性的，并且在结构上不同于基因组孕酮受体（607311），它代表了开发一类新型非激素避孕药的有希望的目标。

通过对结合生物素标记的黄体酮类似物的蛋白质进行质谱分析，Miller 等人（2016）确定 ABHD2（612196）作为人类精子鞭毛中的孕酮受体发挥作用。黄体酮刺激 ABHD2 的脂质水解酶活性，催化 2-花生四烯酰甘油（2AG）转化为花生四烯酸和甘油。精子膜中 ABHD2 依赖性的 2AG 消耗缓解了 2AG 对 CATSPER1 的抑制，导致钙流入和精子激活。相比之下，在静息 AG 水平较低的小鼠精子鞭毛中，Catsper1 并未受到抑制。Abhd2仅在小鼠精子的顶体区域检测到，孕酮和花生四烯酸均刺激小鼠精子的顶体反应。

▼ 基因结构

Avenarius 等人（2009）指出 CATSPER1 基因包含 12 个编码外显子。

▼ 测绘

Avenarius 等人的地图（2009）通过基因组序列分析鉴定了染色体 11q13.1 上的 CATSPER1 基因。

▼ 分子遗传学

Avenarius 等人在来自 2 个伊朗近亲家庭的 3 名患有生精失败的不育男性中 7（612997）（2009）鉴定了 CATSPER1 基因中 2 个孤立插入突变中的 1 个的纯合性。CATSPER1 是精子特异性 CATSPER 电压门控钙通道家族的 4 个成员之一，该家族被证明对小鼠正常雄性生育能力至关重要。结果表明，CATSPER1 对于人类正常男性生育能力也至关重要。

▼ 动物模型

为了研究其体内功能，Ren 等人（2001）通过同源重组破坏小鼠胚胎干细胞中的 Catsper。Catsper 纯合缺陷小鼠以预期的孟德尔比率出生，并且在存活率、外观和总体行为方面与野生型同窝小鼠没有区别。纯合缺陷雌性与杂合缺陷或野生型雄性交配是可生育的。与野生型雌性交配的纯合雄性突变体表现出与野生型雄性没有区别的安装行为，但完全不育。突变小鼠的体重和睾丸重量与野生型小鼠没有差异；精子数量没有显着差异，并且精子形态相似。然而，Catsper -/- 精子行动迟缓并且表现出较少的定向运动。进一步的调查表明需要 Catsper 才能穿透鸡蛋。Catsper -/- 精子与无透明带的卵子一起孵育能够使卵子受精，这表明卵子激活不需要 Catsper。任等人（2001）证明 Catsper 是 cAMP 诱导的钙内流所必需的。

▼ 等位基因变体（2 个选定示例）：

.0001 生精失败 7
CATSPER1、1-BP INS、539T
来自伊朗近亲家庭的 2 名患有非综合征性不孕症的兄弟（SPGF7；612997），Avenarius 等人（2009）鉴定了在 CATSPER1 基因外显子 1 的核苷酸 539 处插入胸腺嘧啶的纯合性。预计该插入将在 CATSPER1 蛋白（Lys180LysfsTer8）中引入 8 个新氨基酸，随后引入提前终止密码子。如果异常转录物没有受到无义介导的衰变，则会翻译出严重截短的 188 个氨基酸蛋白质。在 576 名伊朗对照个体中未发现这种突变。

.0002 生精失败 7
CATSPER1、5-BP INS、948ATGGC
在一名患有非综合征性不孕症的伊朗近亲家庭男性中（612997），Avenarius 等人（2009）鉴定了 CATSPER1 基因外显子 1 中核苷酸 948 后 5 bp 插入的纯合性。预计由该插入引起的移码将取代 asp317 处的甲硫氨酸，并在过早终止密码子（Asp317MetfsTer18）之前引入 18 个新残基。在没有无义介导的衰变的情况下，预测的产物将是截短的 335 个残基蛋白质。在 1 名女性家庭成员的纯合性中也发现了该突变。576 名伊朗控制人员中未发现该病毒。