身材矮小、特发性、X连锁; ISS

特发性身材矮小通常被定义为在没有特定病因的情况下，身高低于实足年龄第三个百分位数或国家身高标准负 2 个标准差（SD）（Rao 等，1997）。

有关身高数量性状基因座遗传异质性的讨论，请参阅 STQTL1（606255）。

▼ 临床管理

Blum 等人（2007）确定了生长激素（GH; 139250）在治疗与 SHOX 基因缺陷（SHOX-D）相关的身材矮小中的功效。这项针对 SHOX-D 受试者的大型、随机、多中心临床试验显示，在 2 年研究期间，GH 刺激的身高速度和身高 SDS 显着增加。GH 治疗对 SHOX-D 受试者的疗效与对特纳综合征受试者的疗效相当。作者得出结论，GH 可有效改善患有各种形式 SHOX-D 的患者的线性生长。

▼ 测绘

巴拉比奥等人（1989）对 27 名 X 染色体远端短臂存在间质和末端缺失的患者进行了广泛的研究。患者具有作为孤立实体的各种综合征或作为连续基因综合征的各种组合相关的综合征。Ballabio 等人使用来自 Xpter-p22 区域的 cDNA 和基因组探针（1989）确定 12 个不同的删除间隔。影响身高的推定假常染色体基因被分配到 Xp 的假常染色体区域（PAR），位于表面抗原 MIC2（313470）的远端。他们的一名患者具有卡尔曼综合征（308700）的 XXY 染色体构成，与 X/Y 易位和 Xp 和 Yp 的 PAR 中推测的缺失相关。患者身高为 155 厘米，而不是卡尔曼综合征常见的身高增加。此外，Xp 末端缺失的男性和杂合女性均表现出身材矮小。巴拉比奥等人（1989）表明这些观察证实了 Zuffardi 等人的观察（1982），他注意到 X 和 Y 染色体末端缺失的患者身材矮小。

Henke 等人指出，Xp 末端缺失的人普遍存在身材矮小的现象（1991）试图通过在分子水平上分析 2 名具有假常染色体区域部分单体性的患者来完善影响身高的推定基因座的定位。使用的 8 个假常染色体探针中，有 3 个是通过脉冲场凝胶电泳定位在假常染色体图谱上的新标记。他们的研究结果表明，影响高度图的基因座位于 DXS406 基因座远端和 DXS405 基因座近端约 1.5 Mb 的区域内，该区域包含 2 个 CpG 岛。绪方等人（1992）描述了一位身材矮小的日本女孩，其 DXYS15 远端 Xp 末端缺失。他们的发现支持将 1 个或多个生长基因对应到 PAR。细胞遗传学研究表明，重排的X染色体是由Xq26断裂并将Xq片段转移到Xp尖端形成的。异常的X总是复制较晚。由于异常的 X 染色体仅缺失 DXYS15 远端 PAR 约 700 kb 的 DNA，Ogata 等人（1992）提出生长基因存在于该区域，可以假设它逃脱了失活并发挥剂量效应。绪方等人（1992）还描述了一名日本男孩和他的母亲在 Xp22.3 中存在间质性缺失，并回顾了 6 例 PAR 部分单体性病例的基因型和身高之间的相关性。结果表明，从DXYS20到DXYS15的区域是推定生长基因的关键区域。绪方等人（1995）描述了一个患有孤立性身材矮小和 Xp21.3-p22.33 倒置重复的女孩。分子研究表明 DXYS15 远端的 PAR 缺失。

Rao等人通过荧光原位杂交研究了4名X染色体重排患者，其中2名身高正常，2名身材矮小（1997）将 PAR1 内的临界“身材矮小区间”缩小到 270 kb 区域。

邓等人（2002）对 53 个家系的样本进行了全基因组连锁分析，其中包括 1,249 个同胞对、1,098 个祖孙对、1,993 个父系对和 1,172 个表兄弟对。该研究提出了几个与身高变化相关的基因组区域，包括标记 DXS1060 处的 Xp22（2 点 lod 得分为 1.95）。邓等人（2002）观察到与特发性家族性矮身材相关的SHOX基因位于Xp22区域。

▼ 分子遗传学

Rao 等人（1997）在 36 个身材矮小的个体中，在 PAR1 中发现了一个 170 kb 的 DNA 区间，该区间在 Xp22 或 Yp11.3 上有不同的重排。在任何身高正常的亲属或另外 30 名 Xp22 或 Yp11.3 重排且身高正常的个体中均未检测到这种缺失。作者鉴定并分离了该区域内的 SHOX 基因。Rao 等人在 91 名特发性身材矮小的个体中，有 1 名（1997）在 SHOX 基因（312865.0001）中发现了一个功能上显着的突变。

尚斯克等人（1999）在一名特发性身材矮小的 10 岁男孩身上发现了 Y;13 易位。使用 cDNA 探针进行的 Southern 印迹分析表明，大部分假常染色体区域（包括 SHOX 基因）因易位而丢失。他们得出的结论是，该基因的单倍体不足是导致患者生长失败的原因。用重组生长激素治疗可大大提高生长速度。

拉波尔德等人（2002）研究了 900 名身材矮小患者的 SHOX 突变的发生率和类型。所有患者的核型均正常，年龄身高低于国家身高标准的第三百分位数或-2 SD。在诊断时，所有这些人都没有明显的骨骼特征，让人想起莱里-威尔综合征。在 750 名患者的基因内突变分析中，有 9 名患者发现了沉默、错义和无义突变以及 SHOX 编码区的小缺失。在 150 名基因缺失研究患者中，有 3 名患者检测到基因完全缺失。根据父母和正常对照个体的基因型-表型关系，9 个基因内突变中的至少 3 个被判断为具有功能。作者的结论是 2.

莫里齐奥等人（2003）发现 56 名特发性身材矮小患者中有 4 名（7.1%）存在 SHOX 基因缺失。没有患者出现骨骼异常。

Binder 等人对 140 名特发性身材矮小儿童进行了一项研究（2003）试图确定 SHOX 突变的患病率，并对此类儿童的单倍体不足表型给出公正的表征。由 SHOX 缺失引起的 SHOX 单倍体不足在 3 名先证者（2%）中得到证实，这些先证者均为女性，由于父系等位基因的缺失而携带从头缺失。他们的生长学数据显示，与其他 137 名接受测试的儿童相比，在坐高低于正常水平的情况下，他们的手臂和腿显着缩短。因此，与整个组相比，3 名 SHOX 单倍体不足的先证者的四肢躯干总身高比（腿长和臂展之和除以坐高）显着较低。所有患有 SHOX 单倍体不足的儿童在其左手 X 线摄影中均表现出至少 1 种 Leri-Weill 软骨骨质增生的特征性放射学征象，即远端桡骨骨骺的三角化、远端腕骨列的锥体化或桡骨远端尺骨边缘的透明化。宾德等人（2003）的结论是，将 SHOX 突变筛查限制在四肢与躯干比例小于 1.95 +/- 0.5 身高（m）的儿童，并增加手部 X 光检查的严格判断是合理的。

SHOX 下游监管域的删除

通过比较遗传分析，Sabherwal 等人（2007）在SHOX基因下游48和215 kb之间鉴定了200 kb间隔内的8个高度保守的非编码DNA元件（CNE2到CNE9），功能分析表明CNE4、CNE5和CNE9在鸡胚胎四肢发育中具有顺式调节活性。萨伯瓦尔等人（2007）指出，他们的研究结果表明受影响家族中的删除区域包含几个不同的元件，这些元件调节发育中肢体中的 SHOX 表达，并指出在两个 SHOX 基因完整的人类中删除这些元件会产生与 SHOX 编码区突变的患者明显无法区分的表型。

陈等人（2009）分析了 735 名特发性身材矮小（ISS）患者和 58 名 Leri-Weill 综合征患者性染色体假常染色体区域的拷贝数变异。他们在 ISS 患者的假常染色体区域发现了 31 个微缺失，其中 8 个仅涉及位于 SHOX 基因着丝粒至少 150 kb 处的增强子 CNE（CNE7、CNE8 和 CNE9）。在 Leri-Weill 患者中，鉴定出 29 个微缺失，其中 13 个涉及 CNE，且 SHOX 基因保持完整。在 100 个对照中未发现这些缺失。陈等人（2009）得出结论，SHOX 下游区域的增强子缺失是特发性身材矮小和 Leri-Weill 综合征患者生长障碍的一个相对常见的原因。

贝尼托-桑斯等人（2012）在 124 名 Leri-Weill 软骨发育不良先证者中的 19 名（15.3%）和 576 名特发性身材矮小先证者中的 11 名（300582）（1.9%）中，在 SHOX 基因（312865.0016）下游的假常染色体区域 1（PAR1）中发现了反复出现的 47.5 kb 缺失。该删除不包括当时已知的任何 SHOX 增强子元件。对删除区域进行保守性分析，随后进行染色体构象捕获和荧光素酶报告基因测定，证明存在进化保守区域（ECR1），该区域充当新型方向和位置无关的 SHOX 增强子。

特纳综合症

与这些矮身材基因的早期研究相关的是 Ellison 等人的工作（1996, 1997），他们报道了从 PAR 中分离出 SHOX 基因，他们认为这可能与特纳综合征的身材矮小有关。埃里森等人（1996, 1997）将基因 PHOG 命名为“含有假常染色体同源基因的成骨基因”。特纳综合征可能是 X 染色体上某些基因单倍体不足的结果。基因剂量考虑导致预测所涉及的基因是那些逃避 X 失活并具有功能性 Y 同源物的基因。PAR 中的基因属于具有这些特征的基因。PAR 中对剂量敏感的基因可能导致特纳综合征中观察到的身材矮小。