基质金属蛋白酶 14; MMP14

基质金属蛋白酶 14，膜型
膜型基质金属蛋白酶 1
MT1-MMP

HGNC 批准的基因符号：MMP14

细胞遗传学位置：14q11.2 基因组坐标（GRCh38）：14:22,836,584-22,847,757（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

基质金属蛋白酶（MMP）是 Zn（2+）结合内肽酶，可降解细胞外基质（ECM）的各种成分。MMP 是参与正常和病理组织重塑过程、伤口愈合、血管生成和肿瘤侵袭的酶。MMP 具有不同的底物特异性并由不同的基因编码。佐藤等人（1994）从胎盘 cDNA 文库中克隆了人类基因的 cDNA（他们称为基因 MMP-X1 和基因产物膜型金属蛋白酶）。作者指出，该蛋白质在侵袭性肿瘤细胞的表面表达。Takino 等人使用简并 PCR（1995）克隆了 MMP 超家族该成员的整个基因组序列（参见 MMP1；120353）。该 cDNA 鉴定出 582 个氨基酸的蛋白质编码，该蛋白质与其他 MMP 具有保守序列和相似的结构域结构。他们指出，该 cDNA（被他们称为 MMP-X1）在 C 末端具有独特的跨膜结构域。因此，他们预测 MMP-X1 是一种跨膜蛋白，而不是像其他 MMP 那样的分泌蛋白。Northern 印迹显示，MMP-X1 表达在几乎所有检查的组织中都以不同的强度存在，但在胎盘中最高。

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通过同位素原位杂交作图，Mignon 等人（1995）将 MMP14 基因定位到染色体 14q11-q12。

▼ 基因家族

Mignon 等人（1995）列出了基质金属蛋白酶家族的 11 个成员及其染色体位置；除了一处例外，编码它们的基因已被绘制出来。其中 6 个，包括 3 个胶原酶和 2 个溶基质素，被分配到 11q。

▼ 基因功能

Mignon 等人（1995）指出膜型基质金属蛋白酶（MMP14）可能是明胶酶原 A（MMP2; 120360）的激活剂，并且在伤口愈合和人类癌症进展过程中在成纤维细胞中表达。

上田等人（2002）研究了肿瘤样良性疾病子宫内膜异位症中生存素基因和蛋白的表达，并将它们与子宫内膜异位组织的细胞凋亡和侵袭表型相关联。将 35 名患有子宫内膜异位症的女性通过手术获得的 63 个有色素或无色素的子宫内膜异位组织中的 survivin（603352）、MMP2、MMP9（120361）和 MMP14 的基因表达水平与从 12 名无子宫内膜异位症的女性获得的正常在位子宫内膜中的基因表达水平进行比较。临床侵袭性色素病灶中 Survivin、MMP2、MMP9、MMP14 mRNA 表达量显着高于正常在位子宫内膜，色素病灶中 survivin 基因表达量也高于非色素病灶（P 小于 0.05）。survivin与MMP2、MMP9、63个子宫内膜异位组织中MMP14基因表达水平（P小于0.01）。作者得出结论，生存素和 MMP 的上调可能共同促进子宫内膜异位症的生存和侵袭。

野田等人（2003）研究了 MMP 及其激活与增殖性糖尿病视网膜病变发病机制的关系（PDR; 603933）。他们证明 pro-MMP2 在 PDR 的纤维血管组织中被有效激活，可能是通过与 MT1-MMP 和 TIMP2 相互作用（188825）。结果提示MMP2和MT1-MMP可能参与纤维血管组织的形成。

霍塔里等人（2003）发现MT1-MMP赋予人类肿瘤细胞系体外和体内3维生长优势。MT1-MMP 赋予的复制优势需要细胞外基质的细胞周蛋白水解，因为抗蛋白酶胶原凝胶抑制增殖。在没有蛋白水解作用的情况下，嵌入细胞外基质中的肿瘤细胞被困在紧凑的球形结构中，并且无法进行 3 维生长所需的细胞形状或细胞骨架重组的变化。

▼ 分子遗传学

在一名患有温彻斯特综合征（WNCHRS；277950）的先证者中，最初由温彻斯特等人描述（1969），埃文斯等人（2012）鉴定出 MMP14 基因中的纯合错义突变（600754.0001）。发生在信号肽疏水区的突变降低了 MMP14 的膜定位，从而损害了 pro-MMP2 的激活。

▼ 动物模型

通过基因打靶，Holmbeck 等人（1999）培育出 Mmp14 基因缺陷的小鼠，他们将其称为 MT1-MMP。Mmp14 缺乏会导致颅面畸形、关节炎、骨质减少、侏儒症和软组织纤维化，这是由于溶胶原活性的消融而导致的，而溶胶原活性对于骨骼和骨骼外结缔组织的建模至关重要。这些发现证明了 MMP14 在结缔组织代谢中的关键功能，并说明常驻细胞对软结缔组织基质的建模对于骨骼硬组织的发育和维护至关重要。

MMP 家族在哺乳动物中有大约 25 个成员，与胚胎发育、癌症形成和进展以及各种其他生理和病理事件相关的细胞外基质重塑有关。哦等人（2004）指出，在他们发表报告时，小鼠个体基质金属蛋白酶基因的失活突变是非致命的，至少在出生后的最初几周内，这表明 MMP 家族成员之间存在功能冗余。作者报告说，缺乏 2 种 MMP（一种非膜型（MMP2；120360）和一种膜型（MT1-MMP））的小鼠在出生后立即死亡，并出现呼吸衰竭、血管异常和不成熟的肌纤维（让人想起中央核心疾病）（117000）。在缺乏 Mmp2 和 MT1-MMP 的情况下，体外成肌细胞融合也显着延迟。这些发现表明，在小鼠体内，两种具有不同分子性质的 MMP 之间存在功能重叠。两者的突变对小鼠来说都是综合致死的。

春等人（2006）表明 Mt1-mmp 协调小鼠脂肪细胞分化。在缺乏 Mt1-mmp 的情况下，白色脂肪组织的发育会中止，从而使组织中充满微型脂肪细胞，从而导致无效小鼠脂肪营养不良。无效的前脂肪细胞能够在二维培养物中分化成功能性脂肪细胞，但在三维凝胶中则不能。

萨克尔等人（2018）报道，N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）生成的“卡通”小鼠突变体表现出与 Mt1-mmp -/- 小鼠相似的严重生长和发育缺陷。此外，Mt1-mmp -/- 小鼠和卡通小鼠的成纤维细胞都失去了细胞周胶原蛋白溶解活性。作者报告说，卡通小鼠 Mt1-mmp 的血红素结合蛋白结构域中存在 Ser466 到 pro（S466P）的突变。具有 S466P 突变的 Mt1-mmp 失去了血红素依赖性 Mt1-mmp 活性，在蛋白水解加工中表现出多种缺陷，并且不会转移到细胞表面以发挥细胞周蛋白酶的作用。相反，血红素结合蛋白缺失的 Mt-mmp 突变体保留了蛋白水解功能和活性，表明血红素结合蛋白结构域在调节 Mt-mmp 蛋白水解或功能活性方面没有发挥所需的作用。对 Mt1-mmp 血红素结合蛋白结构域晶体结构的检查表明，S466P 突变诱导了该结构域的结构变化。进一步的分析表明，S466P 是一种温度敏感突变，导致 Mt1-mmp 无法进行前蛋白转化酶依赖性加工，破坏其细胞内转移并将其限制在内质网中。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：.

0001 温彻斯特综合征（1 个家族）
MMP14、THR17ARG
在患有温彻斯特综合征的先证者中（WNCHRS；277950），最初由 Winchester 等人描述（1969），埃文斯等人（2012）鉴定出 MMP14 基因中的纯合 284C-G 颠换，导致 thr17 至 arg（T17R）取代。发生在信号肽疏水区的突变降低了 MMP14 的膜定位，从而损害了 pro-MMP2 的激活。该突变不存在于 dbSNP（版本 132）或 1000 基因组计划数据库或 100 条波多黎各对照染色体中。