VI 型胶原蛋白，α-5; COL6A5

胶原蛋白，XXIX 型，α-1；COL29A1

HGNC 批准的基因符号：COL6A5

细胞遗传学位置：3q22.1 基因组坐标（GRCh38）：3:130,345,641-130,484,845（来自 NCBI）

▼ 说明

COL6A5 或 COL29A1 属于含有冯维勒布兰德因子（VWF; 613160） A 型（VWA）结构域的胶原蛋白类别。这些胶原蛋白形成具有包含 VWA 基序的球状结构域的细丝，这些结构域参与组织结构和细胞粘附的蛋白质-配体相互作用（Soderhall 等，2007）。

▼ 克隆和表达

通过在特应性皮炎染色体 3q21 候选易感区（ATOD1；603165）进行定位克隆，Soderhall 等人（2007）克隆了COL29A1。推导的 2,614 个氨基酸蛋白的计算分子量为 289.9 kD，与 COL6A3（120250）具有 32% 的氨基酸同一性。COL29A 包含 6 个 N 端和 3 个 C 端 VWA 结构域，侧翼是短胶原三螺旋，以及 18 个氨基酸的分泌信号。Northern 印迹分析在人类皮肤中检测到 9.6 kb 的转录物。RT-PCR 分析检测到皮肤中的表达最高，其次是肺、小肠、结肠和睾丸。

加拉等人（2008）克隆小鼠 Col6a5。推导的 2,658 个氨基酸蛋白具有一个 N 端信号肽，随后是 7 个 VWA 结构域、一个胶原三螺旋结构域、3 个额外的 VWA 结构域和一个独特的 C 端。成熟分泌蛋白的计算分子量为 287.5 kD。加拉等人（2008）通过HT1080或HEK293-EBNA细胞的RT-PCR克隆了人类COL6A5基因。数据库分析揭示了选择性剪接导致人类蛋白质中含有 2,526、2,590、2,614 或 2,615 个氨基酸的 4 个不同的 C 末端。最长的人类亚型与小鼠 Col6a5 具有 73.1% 的氨基酸一致性。Northern 印迹分析在 4 周大的小鼠胸骨中检测到 9.5 kb Col6a5 转录本。RT-PCR 在除颅骨外的所有 10 个小鼠组织中检测到 Col6a5 的可变表达。

▼ 基因结构

Soderhall 等人（2007）确定 COL6A5 基因包含 42 个外显子，跨度 139 kb。

▼

通过定位克隆和基因组序列分析进行绘图，Soderhall 等人（2007）将 COL6A5 基因定位到染色体 3q21。

加拉等人（2008）将小鼠 Col6a5 基因定位到与人类染色体 3q21 具有同线性同源性的 9F1 号染色体区域。

▼ 基因功能

通过免疫组织化学分析，Gara 等人（2008）在野生型小鼠的股四头肌和膈肌中检测到 Col6a5 和 Col6a6（616613）的表达，但在 Col6a1（120220）缺陷小鼠中没有检测到，这表明 α-1 链是含有 Col6a5 和 Col6a6 的胶原蛋白三聚体组装的先决条件。

▼ 分子遗传学

索德霍尔等人（2007）分析了 46 名无关的特应性皮炎儿童和 2 名对照儿童的候选 COL29A1 基因，并鉴定了 13 个常见和 6 个罕见的序列变异，导致非同义氨基酸取代。所有编码 SNP 均在最初由 Lee 等人研究的 199 个 ATOD 家族中进行了基因分型（2000）；4 个 SNP 显示与 ATOD 呈正相关，但该关联并不能解释之前观察到的单倍型关联。对正常人皮肤的原位杂交和免疫组织化学分析检测到表皮中存在 COL29A1 表达，其中基底上活层中的染色最强。然而，ATOD 患者皮肤的原位杂交表明，在分化程度最高的上棘层和颗粒层中不存在 COL29A1 表达。尽管患者和对照组之间的总体 COL29A1 表达水平保持相同。索德霍尔等人（2007）得出结论，ATOD患者皮肤中COL29A1 mRNA和蛋白质分布异常，并表明COL29A1参与ATOD的发病机制。

关联待确认

Martinelli-Boneschi 等人在患有慢性神经性瘙痒常染色体显性遗传的 3 个不相关家族的受影响成员中（2017）在 COL6A5 基因中发现了 2 个杂合变异。来自家族 1 和 2 的 5 名患者携带杂合无义多态性（E2272X; 611916.0001），而来自家族 3 的所有 3 名受影响个体均携带杂合错义变异（c.6486G-C、Arg2162Ser、R2162S、rs368345789）。通过全外显子组测序发现的这些变异在所有家族中都与该疾病分离，但两者在 ExAC 和 gnomAD 数据库中的出现频率较低（E2272X 为 0.007，R2162S 为 2.5 x 10（-5））。家族 3 此前已由 Devigili 等人报道过（2014） SCN9A 基因中具有杂合错义变体（I739V; 603415.0027），这被认为是造成表型的原因（见133020）。尚未进行 R2162S 变体的功能研究。尽管发病年龄从儿童期到成年期不等，但来自所有 3 个家庭的患者的表型相似。瘙痒涉及躯干和上肢，每天发作的强度有波动。家庭 1 和家庭 2 中的患者无法确定瘙痒的触发因素，而家庭 3 中携带 SCN9A 突变的患者报告称，环境温暖会引发瘙痒。所有患者均排除了特应性皮炎和其他全身性疾病。对所有 3 个家庭成员的皮肤活检显示，大多数（但不是全部）患者的表皮内神经纤维密度降低。加巴喷丁治疗对所有家庭均有效。尚未进行 R2162S 变体的功能研究。尽管发病年龄从儿童期到成年期不等，但来自所有 3 个家庭的患者的表型相似。瘙痒涉及躯干和上肢，每天发作的强度有波动。家庭 1 和家庭 2 中的患者无法确定瘙痒的触发因素，而家庭 3 中携带 SCN9A 突变的患者报告称，环境温暖会引发瘙痒。所有患者均排除了特应性皮炎和其他全身性疾病。对所有 3 个家庭成员的皮肤活检显示，大多数（但不是全部）患者的表皮内神经纤维密度降低。加巴喷丁治疗对所有家庭均有效。尚未进行 R2162S 变体的功能研究。尽管发病年龄从儿童期到成年期不等，但来自所有 3 个家庭的患者的表型相似。瘙痒涉及躯干和上肢，每天发作的强度有波动。家庭 1 和家庭 2 中的患者无法确定瘙痒的触发因素，而家庭 3 中携带 SCN9A 突变的患者报告称，环境温暖会引发瘙痒。所有患者均排除了特应性皮炎和其他全身性疾病。对所有 3 个家庭成员的皮肤活检显示，大多数（但不是全部）患者的表皮内神经纤维密度降低。加巴喷丁治疗对所有家庭均有效。尽管发病年龄从儿童期到成年期不等。瘙痒涉及躯干和上肢，每天发作的强度有波动。家庭 1 和家庭 2 中的患者无法确定瘙痒的触发因素，而家庭 3 中携带 SCN9A 突变的患者报告称，环境温暖会引发瘙痒。所有患者均排除了特应性皮炎和其他全身性疾病。对所有 3 个家庭成员的皮肤活检显示，大多数（但不是全部）患者的表皮内神经纤维密度降低。加巴喷丁治疗对所有家庭均有效。尽管发病年龄从儿童期到成年期不等。瘙痒涉及躯干和上肢，每天发作的强度有波动。家庭 1 和家庭 2 中的患者无法确定瘙痒的触发因素，而家庭 3 中携带 SCN9A 突变的患者报告称，环境温暖会引发瘙痒。所有患者均排除了特应性皮炎和其他全身性疾病。对所有 3 个家庭成员的皮肤活检显示，大多数（但不是全部）患者的表皮内神经纤维密度降低。加巴喷丁治疗对所有家庭均有效。据报道由环境温暖引发。所有患者均排除了特应性皮炎和其他全身性疾病。对所有 3 个家庭成员的皮肤活检显示，大多数（但不是全部）患者的表皮内神经纤维密度降低。加巴喷丁治疗对所有家庭均有效。据报道由环境温暖引发。所有患者均排除了特应性皮炎和其他全身性疾病。对所有 3 个家庭成员的皮肤活检显示，大多数（但不是全部）患者的表皮内神经纤维密度降低。加巴喷丁治疗对所有家庭均有效。

▼ 等位基因变体（1 个选定示例）：.

0001 COL6A5 多态性
COL6A5、GLU2272TER（rs115375867）
Martinelli-Boneschi 等人在来自 2 个不相关家庭（家庭 1 和 2）的 5 名患有常染色体显性遗传慢性神经性瘙痒的患者中（2017）鉴定了 COL6A5 基因中的杂合 c.6814G-T 颠换，导致 glu2272 至 ter（E2272X）取代。该变异是通过全外显子组测序发现的，在两个家族中都与该疾病分离。对患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示，与对照组相比，野生型蛋白约占 50%，表明该突变导致无义介导的 mRNA 衰减和功能性单倍体不足。与对照组相比，患者真皮乳头层和真皮血管周围的 COL6A5 表达也有所减少。

马蒂内利-博内斯基等人（2017）指出，E2272X 变体在 ExAC 数据库中的频率较低（0.0096）。Hamosh（2020）发现E2272X变体在gnomAD数据库中的频率为0.007，存在于273,850个等位基因中的1,927个中，有16个纯合子，表明它是一种多态性（2020年5月26日）。