MEFV 先天免疫调节剂，PYRIN； MEFV

家族性地中海热基因
PYRIN
Marenostrin

HGNC 批准的基因符号：MEFV

细胞遗传学定位：16p13.3 基因组坐标（GRCh38）：16:3,242,026-3,256,775（来自 NCBI）

▼ 描述

MEFV 基因编码pyrin，它作为先天免疫传感器发挥作用，可以触发炎症小体的形成，从而在感染过程中产生炎症介质（Masters 等人的总结，2016）。

▼ 克隆和表达

通过定位克隆，国际 FMF 联盟（1997）在染色体 16p 上鉴定出了来自 115 kb 家族性地中海热（249100）候选区间的一个基因。该新基因编码了一个 3.7 kb 的转录物，几乎只在成熟粒细胞中表达。他们将预测的 781 个氨基酸蛋白称为pyrin，是与 Ro52 抗原（109092）和 RET 指蛋白（RFP; 602165）同源的核因子家族的成员。Northern印迹分析显示在外周血中有表达，但在其他14种正常组织中没有显着表达，包括脾、胸腺和淋巴结。

同时，法国 FMF 联盟（1997）在基因组序列分析和外显子捕获的基础上，孤立地鉴定了 60 kb 关键 MEFV 间隔中的转录单位。他们鉴定了 4 个基因，其中一个编码 Pyrin，该联盟将其命名为 Marenostrin（来自地中海的拉丁语名称“mare nostrum”）。推导蛋白的 C 末端与 RET 指蛋白和嗜丁蛋白（601610）的 C 末端相似。

帕平等人（2000）描述了一种新的人类 MEFV 同工型 MEFV-d2 的分离和表达，该亚型是通过外显子 2 的框内选择性剪接产生的。该转录本在白细胞中表达，预测了一个名为 marenostrin-d2 的 570 个残基蛋白质。与均匀分布在整个细胞质中的全长蛋白（marenostrin-fl）不同，marenostrin-d2 集中在细胞核中。假定的核定位信号的删除不会改变 marenostrin-d2 的核定位，而删除由外显子 1-外显子 3 剪接点编码的结构域则破坏了这种定位。作者假设 MEFV 编码核蛋白，并且 MEFV 选择性剪接可能通过调节野生型和突变型 marenostrin 蛋白向细胞核的易位来控制其功能。曼斯菲尔德等人（2001）报道了野生型吡啶亚细胞定位的研究结果，该结果不支持所提出的核或高尔基体定位。他们证明了与微管的共定位。

古列尔莫斯等人（2006）报道人pyrin蛋白含有几个保守结构域，包括N端pyrin结构域（PYD），随后是bZIP转录因子基本结构域、B框锌指卷曲螺旋结构域和C端PRYSPRY结构域。B框锌指卷曲螺旋结构域参与同源或异源二聚体形成，PRYSPRY 结构域参与蛋白质-蛋白质相互作用。

▼ 测绘

通过定位克隆，国际FMF联盟（1997）在染色体16p上鉴定出了MEFV基因。蔡等人（2000）将小鼠 Mefv 基因定位于 16 号染色体的 A3-B1 区域，从而扩展了与人类 16p13.3 同线同源的区域。

▼ 基因功能

Centola 等（2000）提出了将 MEFV 基因置于骨髓单核细胞特异性促炎症途径中的数据，并将其鉴定为干扰素-γ立即早期基因。

曼斯菲尔德等人（2001）证明了野生型吡啶与微管的共定位。删除构建体表明，pyrin 独特的 N 末端结构域对于 Pyrin 与微管的共定位是必要且充分的。通过鬼笔环肽染色，还在核周丝和外周层状褶边中观察到吡啶与肌节蛋白的共定位。作者提出，pyrin 在白细胞细胞骨架组织水平上调节炎症反应，秋水仙碱在 FMF 中的独特治疗作用可能依赖于这种相互作用。

为了研究吡啶的生理作用，Chae 等人（2003）产生了表达截短的吡啶分子的小鼠，与 FMF 患者类似，保留了完整的 PYRIN 结构域。细菌脂多糖（LPS）导致纯合突变小鼠体温升高并增加致死率。当受到刺激时，这些小鼠的巨噬细胞会产生更多的活化半胱天冬酶-1，从而导致成熟的 Il1b 水平升高。全长pyrin 在体外与半胱天冬酶-1 竞争与 Asc（606838）（一种半胱天冬酶-1 激活剂）的结合。吡啶截短小鼠的巨噬细胞细胞凋亡通过不依赖于 IL1 的途径受到损害。这些结果支持了pyrin在先天免疫反应中的关键作用（可能是通过作用于ASC），并为人类选择低效pyrin变体提供了生物学基础。

Shoham 等人使用酵母 2-杂交测定法（2003）表明人pyrin和人PSTPIP1（606347）彼此相互作用并共定位于外周血粒细胞和单核细胞内。PSTPIP1 的酪氨酸磷酸化显着增加了与吡啶的结合。与 PAPA 综合征（604416）相关的 2 个 PSTPIP1 突变（606347.0001 和 606347.0002）的表达导致 PSTPIP1-pyrin 结合增加。肖汉姆等人（2003）表明 PAPA 综合征中吡啶的隔离可能会阻止吡啶的正常免疫调节功能，导致 IL1-β 产生过量，正如在 PAPA 综合征患者中发现的那样。这些发现阐明了参与调节炎症的另一种途径，并将 PAPA 综合征和家族性地中海热联系起来，认为这些疾病是由同一途径内的缺陷引起的。

通过免疫共沉淀分析，Chae 等人（2006）证明了pyrin 和半胱天冬酶-1（CASP1; 147678）之间的直接相互作用，且不依赖于ASC。突变分析表明pyrin的C端B30.2结构域对于与CASP1的结合是必要且充分的。野生型pyrin B30.2 结构域的构建体，而非B30.2 结构域中含有FMF 相关突变的构建体（即M694V；608107.0001），强烈结合CASP1 并抑制IL1B（147720）分泌。MEFV 小干扰 RNA 敲低 THP-1 细胞中的吡啶，导致脂多糖反应导致 IL1B 分泌增加。计算模型证实了 CASP1 的 p10 和 p20 亚基与pyrin B30.2 之间的相互作用。用阿那白滞素治疗对秋水仙碱耐药且 M694V 纯合子的患者，重组 IL1R 拮抗剂（IL1RN; 147679），控制血清淀粉样蛋白 A（SAA1; 104750）和 C 反应蛋白（CRP; 123260）水平。蔡等人（2006）得出结论，野生型pyrin 抑制CASP1 激活。他们提出，FMF 相关突变对 CASP1 激活的抑制作用较小，并且可能是由于由此产生的先天免疫增强而在人类历史上被选择的。

于等人（2007）发现pyrin和PSTPIP1形成同源三聚体，并且pyrin同源三聚体由于其PYD基序被其B框掩蔽而失活。PSTPIP1 通过与其 B 框结合并暴露 PYD 来激活 Pyrin，导致 PYD 与 ASC 相互作用、ASC 二聚化以及半胱天冬酶-1 的募集和激活。自身炎症PSTPIP1突变体与pyrin B框的结合亲和力比野生型PSTPIP1更高。

格兰德芒格等人（2009）检查了间接和直接抑制无义介导的衰变（NMD）对 THP1、单核细胞和中性粒细胞中 MEFV 转录本表达的影响。MEFV 以细胞特异性和转录本特异性方式受到 NMD 的调节。作者提出了根据细胞类型和炎症状态将选择性剪接的 MEFV 转录物翻译成几种pyrin变体的可能性。

徐等人（2014）表明，pyrin 介导 CASP1 炎症小体激活，以响应细胞毒素 TcdB 的 Rho 糖基化活性，细胞毒素 TcdB 是艰难梭菌的主要毒力因子，导致大多数院内腹泻病例。葡萄糖基转移酶失活的 TcdB 突变体失去了炎症小体刺激活性。其他 Rho 失活毒素，包括 FIC 结构域腺苷酸转移酶和肉毒梭菌 ADP-核糖基化 C3 毒素，也可以以其酶活性依赖性方式生化激活热蛋白炎症小体。这些毒素均以 Rho 亚家族为目标并修饰开关 I 残基。徐等人（2014）进一步证明，新洋葱伯克霍尔德菌通过同样在开关 I 区域的天冬酰胺-41 脱酰胺来灭活 RHOA（165390），从而触发热蛋白炎症小体激活，两者都需要 VI 型细菌分泌系统。吡啶炎症小体的缺失会导致新洋葱伯克霍尔德巨噬细胞内生长加快，并减少小鼠肺部炎症。因此，徐等人（2014）得出结论，pyrin 的功能是感知病原体修饰和 Rho GTPases 失活，代表了哺乳动物先天免疫的范例。

夏尔马等人（2019）发现 Tnf（191160）信号传导促进小鼠对多种刺激的反应，pyrin 表达和炎症小体激活。

马古帕利等人（2020）表明，NLRP3（606416）和 Pyrin 介导的炎症小体组装、半胱天冬酶激活和 IL1-β 转化发生在小鼠和人类细胞的微管组织中心（MTOC）。在体外和小鼠体内，这些炎性小体的微管转移和组装都需要 HDAC6（300272）。作者指出，由于 HDAC6 可以将泛素化的病理聚集体转运至 MTOC 进行聚集体形成和自噬体降解，因此它在 NLRP3 和pyrin 炎症小体激活中的作用也提供了通过自噬下调这些炎症小体的内在机制。

▼ 生化特征

Goulielmos 等人（2006）构建了吡啶 PRYSPRY 结构域的 3 维模型。PRYSPRY 结构域的核心由被连接环包围的 5 链和 7 链 β 三明治组成。疏水性结合腔由 β 夹心的 1 个外侧和几个环形成。作者将 MEFV 中最常见的热蛋白突变定位到 PRYSPRY 域模型，并根据疾病严重程度对它们进行分类。

▼ 分子遗传学

家族性地中海热，常染色体隐性遗传

通过筛查 65 个家族性地中海热家族的 165 名个体，国际 FMF 联盟（1997）在 MEFV 基因第 10 号外显子（608107.0001、608107.0003、608107.0004）中发现了 3 种不同的错义突变，占 78 条携带者染色体。作者指出，所识别的突变均未导致蛋白质被截短，他们认为 FMF 中炎症发作的周期性性质与在稳态下充分发挥功能但在压力下失代偿的蛋白质一致。法国 FMF 联盟（1997）在 marenostrin 基因中鉴定出 4 个序列变异（608107.0001-608107.0004），这些变异与不同种族群体的 FMF 相关。在样本中 72% 的患者中，发现了 4 种突变中的 1 种或 2 种。

格肖尼-巴鲁克等人（2002）报道了一个家族，其中有 4 个不同的 MEFV 突变分离：V726A（608107.0003）、M694V（608107.0001）、M680I（608107.0004）和 K695R（608107.0010）。三名父母和一名祖父母均携带 2 个突变等位基因，但仍无症状。在 9 个 MEFV 基因 2 个突变的复合杂合子孙辈中，只有那些具有 M694V/V726A 或 M694V/M680I 基因型的孙辈表现出这种疾病，这表明具有相似遗传和环境背景的个体中 M694V 的严重程度。然而，携带 M694V/V726A 复合杂合基因型的 1 名父亲和 1 名祖母没有症状，而相同基因型的 4 名孙子从小就表现出这种疾病，这表明额外的环境和遗传修饰因素的作用。

急性发热性中性粒细胞性皮肤病

Masters 等人在比利时一个第三代大家族的 12 名患有急性发热性中性粒细胞性皮肤病（AFND; 608068）的成员中（2016）在 MEFV 基因的外显子 2 中发现了杂合错义突变（S242R; 608107.0021）。该突变是通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。随后在另外 3 个具有重叠表型的家系中发现了相同的杂合 S242R 突变。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变增强了 ASC（PYCARD；606838）的形成。与野生型相比，ASC 下游的 S242R 突变导致 CASP1（147678）激活以及 IL1B 分泌增加。进一步的研究表明，该突变损害了 S242 的磷酸化，从而导致抑制性 14-3-3 蛋白的去除（参见例如 609009 和 605066）以及吡啶的组成型激活。一名患者成功接受了阿那白滞素治疗，阿那白滞素可阻断 IL1RA。马斯特斯等人（2016）指出，S242R 突变产生的分子机制与 FMF 相关突变 M694V、M680I 和 V726A 不同，后者对 14-3-3 结合没有明显影响。

Moghaddas 等 3 名患有 AFND 的西班牙家庭成员受到影响（2017）在 MEFV 基因的外显子 2 中发现了杂合错义突变（E244K; 608107.0022）。这种突变是通过 MEFV 基因直接测序发现的，在 1000 个基因组计划、ExAC 或外显子组变异服务器数据库或 250 名健康的西班牙对照中没有发现。与对照组相比，患者来源的单核细胞和转染突变的细胞在基线和 LPS 暴露后均显示 ASC 斑点形成增强，CASP1 活性增加，IL1B 和 IL18 增加，炎症细胞死亡增加，这与炎症小体的激活一致。与对照相比，这些发现与 MEFV 14-3-3 结合基序的磷酸化减少和 14-3-3 结合减少有关，最终导致 MEFV 的不当激活。

▼ 基因型/表型相关性

国际FMF联盟（1997）提出，表型差异可能与不同的突变有关。M694V 突变（608107.0001）在系统性淀粉样变性发病率较高的人群中常见，而 V726A 突变（608107.0003）在淀粉样变性不太常见的人群中发现。他们还提出，基于对地中海地区流行的某些病原体或一类病原体的增强炎症反应的杂合选择优势可能是该地区人群中 FMF 基因频率较高的原因。

利夫内等人（2001）研究了 8 名同时患有白塞病的 FMF 患者（BD; 109650）。MEFV 基因的序列分析显示，所有 8 名患者都只有一个突变等位基因。患者的非携带者染色体汇聚成 3 种不同的 MEFV 单倍型，并由未受影响的杂合家庭成员共享。研究结果不支持非携带者染色体在诱导 FMF 中的作用，并表明白塞病可能诱导携带者表达 FMF，尽管存在已知的隐性遗传模式。在所研究的 8 个家庭中，11 名杂合 FMF 患者中有 10 名发现白塞病，而 16 名杂合未患病个体中只有 1 名发现白塞病（P 小于 0.001）。利夫内等人（2001）假设功能性吡啶水平降低，大概是杂合性的特征，白塞病激活的粒细胞对吡啶的需求增加，可能最终导致 FMF 攻击。作者还指出，并非所有 FMF 患者都符合隐性遗传模式，白塞病可能只是导致突变 MEFV 基因携带者易患 FMF 急性发作的各种炎症、传染性和其他刺激因素的一个例子。

Touitou（2001）回顾了 FMF 中报道的 MEFV 突变谱。在29个已知突变中，26个是错义突变，2个是小缺失，1个是无义突变。在密码子 148、680 和 694 处确定了三个明显的突变热点。五个常见的创始人突变占突变的大多数（74%），而其他 24 个已知突变在不超过 1% 的 FMF 染色体中发现。大约四分之一的 FMF 等位基因尚未确定。M694V 突变（608107.0001）是阿拉伯人、亚美尼亚人、非德系犹太人和土耳其人中最常见的突变，占 FMF 染色体的 20% 至 65%。M694V 纯合性的外显率非常高（99%），并且与频繁淀粉样变性、早期发病和关节炎等严重病程相关。相比之下，E148Q 突变（608107.0005）的渗透率最低，55% 的无症状病例为纯合性。这些患者中从未报道过淀粉样变性。作者得出的结论是，整体 FMF 表型可能受到其他遗传和非遗传因素的影响。

Medlej-Hashim 等人（2001）尝试了FMF中的基因型-表型相关性。他们研究了 147 名无关的黎巴嫩和约旦 FMF 患者，并将 IgD 血浆水平与特定表型特征相关联。患者的IgD血浆分布与健康受试者相似，不支持MEFV突变对血清IgD水平的直接影响。然而，与其他基因型相比，M694V 突变（比值比，6.25）和 V726A（OR，2.2）的纯合子状态增加了较高 IgD 水平的风险。IgD 水平较高的患者更有可能患关节炎（OR，18）。

格肖尼-巴鲁克等人（2002）调查了来自 178 个无关家庭的 220 名犹太和阿拉伯 FMF 患者，其中两个 MEFV 突变等位基因均已被表征。M694V 突变（608107.0001）占 FMF 染色体的大部分（无关患者中为 62.9%）。突变V726A（608107.0003）、M680I（608107.0004）、E148Q（608107.0005）、M694I（608107.0002）以及复杂的V726A-E148Q等位基因分别占13.8%、7.6%、5.3%、5.3%，分别占 FMF 染色体的 5.1% 和 5.1%。与 39 名 M694V 突变 V726A、M680I、或 E148Q 并与 V726A 或 M680I 的 15 个纯合子进行比较。与 12 个 V726A-E148Q 纯合子相比，M694V 纯合子除了关节炎的发生频率（在 M694V 纯合子中较高）之外，在这些影响上没有任何差异。在42名淀粉样变性患者中，32名是M694V纯合子，4名是V726A-E148Q纯合子，其余6名是其中1个等位基因的复合杂合子。复杂的 V726A-E148Q 等位基因带来的发病率远远超过 V726A 等位基因带来的发病率，这证明 E148Q 突变不是良性多态性。格肖尼-巴鲁克等人（2002）得出的结论是，该疾病广泛的临床变异性似乎部分受到等位基因异质性的影响，部分受到额外的遗传和/或环境修饰因素的影响。除了关节炎的发生频率（在 M694V 纯合子中较高）之外，M694V 纯合子在这些影响上没有任何差异。在42名淀粉样变性患者中，32名是M694V纯合子，4名是V726A-E148Q纯合子，其余6名是其中1个等位基因的复合杂合子。复杂的 V726A-E148Q 等位基因带来的发病率远远超过 V726A 等位基因带来的发病率，这证明 E148Q 突变不是良性多态性。格肖尼-巴鲁克等人（2002）得出的结论是，该疾病广泛的临床变异性似乎部分受到等位基因异质性的影响，部分受到额外的遗传和/或环境修饰因素的影响。除了关节炎的发生频率（在 M694V 纯合子中较高）之外，M694V 纯合子在这些影响上没有任何差异。在42名淀粉样变性患者中，32名是M694V纯合子，4名是V726A-E148Q纯合子，其余6名是其中1个等位基因的复合杂合子。复杂的 V726A-E148Q 等位基因带来的发病率远远超过 V726A 等位基因带来的发病率，这证明 E148Q 突变不是良性多态性。格肖尼-巴鲁克等人（2002）得出的结论是，该疾病广泛的临床变异性似乎部分受到等位基因异质性的影响，部分受到额外的遗传和/或环境修饰因素的影响。在42名淀粉样变性患者中，32名是M694V纯合子，4名是V726A-E148Q纯合子，其余6名是其中1个等位基因的复合杂合子。复杂的 V726A-E148Q 等位基因带来的发病率远远超过 V726A 等位基因带来的发病率，这证明 E148Q 突变不是良性多态性。格肖尼-巴鲁克等人（2002）得出的结论是，该疾病广泛的临床变异性似乎部分受到等位基因异质性的影响，部分受到额外的遗传和/或环境修饰因素的影响。在42名淀粉样变性患者中，32名是M694V纯合子，4名是V726A-E148Q纯合子，其余6名是其中1个等位基因的复合杂合子。复杂的 V726A-E148Q 等位基因带来的发病率远远超过 V726A 等位基因带来的发病率，这证明 E148Q 突变不是良性多态性。格肖尼-巴鲁克等人（2002）得出的结论是，该疾病广泛的临床变异性似乎部分受到等位基因异质性的影响，部分受到额外的遗传和/或环境修饰因素的影响。有证据表明 E148Q 突变不是良性多态性。格肖尼-巴鲁克等人（2002）得出的结论是，该疾病广泛的临床变异性似乎部分受到等位基因异质性的影响，部分受到额外的遗传和/或环境修饰因素的影响。有证据表明 E148Q 突变不是良性多态性。格肖尼-巴鲁克等人（2002）得出的结论是，该疾病广泛的临床变异性似乎部分受到等位基因异质性的影响，部分受到额外的遗传和/或环境修饰因素的影响。

格肖尼-巴鲁克等人（2003）得出结论，FMF 的严重程度和 FMF 中淀粉样变性的发展受到 MEFV 基因内外遗传变异的不同影响。他们发现，淀粉样变性患者的男女比例（1.3）（1.8）高于非淀粉样变性患者（1.1）。Logistic 回归分析显示，M694V 等位基因的纯合性（比值比，4.27）、纯合 SAA-α/α 基因型的存在（104750）（OR，2.99）、关节炎发作的发生（OR，2.43）和男性（OR 1.73）与肾淀粉样变性显着且孤立相关。疾病严重程度主要受 MEFV 突变影响，与 SAA1 基因座的基因型无关。

布斯等人（1998）发现，当类风湿性关节炎或幼年慢性关节炎患者携带血清淀粉样蛋白A1的SAA1α/α纯合多态性（SAA1；104750）时，他们发生继发性淀粉样变性的风险更高。

卡泽纳夫等人（2000）指出，具有相同 MEFV 突变的患者发生肾淀粉样变性的不同风险表明改变遗传和/或环境因素的作用。卡泽纳夫等人（2000）调查了一个相对同质的人群样本，其中包括来自亚美尼亚 127 个孤立家庭的 137 名 FMF 亚美尼亚患者。他们发现，与其他 SAA1 基因型相比，α/α 纯合 SAA1 基因型与肾淀粉样变性风险增加 7 倍相关。无论 MEFV 基因型如何，这种关联都存在，在 M694V 纯合子患者中尤其明显。男性患者患肾淀粉样变性的风险比女性患者高4倍。SAA2（104751）或 APOE（107741）基因的多态性似乎不会影响肾淀粉样变性的易感性。卡泽纳夫等人（2000）发现仅存在 1 个 SAA1-α 等位基因并不会增加对肾淀粉样变性的易感性。

Nadeau（2001）讨论了小鼠和人类的修饰基因，指出这些基因可能通过降低外显率（所谓的显性修饰）以及对表达性和多效性的影响来修饰孟德尔性状的表型。FMF 对淀粉样变性发生的修改是对多效性影响的一个例子。SAA1 基因对应到 11p，MEFV 基因对应到 16p。

格罗斯曼等人（2019）报告了 57 名 MEFV 基因 M694V 突变（608107.0001）纯合的 FMF 患者的表型的综合特征，与 56 名 FMF 和其他 MEFV 基因型患者的表型相比。格罗斯曼等人（2019）发现，与其他 MEFV 基因型患者相比，M694V 纯合子组的疾病严重程度和每年平均发作频率（无论是治疗前还是治疗后）均较高，但发作时间或腹部、丹毒样红斑和单纯发热发作的患者比例没有差异。格罗斯曼等人（2019）还发现，M694V 纯合子队列中秋水仙碱剂量较高，而对秋水仙碱的反应较低。此外，

▼ 群体遗传学

国际 FMF 联盟（1997）鉴定了几种与疾病相关的单倍型，并发现了分离了几个世纪的携带者染色体之间的祖先关系。

陈等人（1998）发现土耳其血统FMF患者的34个疾病等位基因中，19个携带met694-to-val突变（608107.0001），5个各携带met680-to-ile（608107.0004）和val726-to-ala（608107.0003）突变。34 个等位基因中有 5 个未发现突变。

首次被鉴定为 FMF 基础的 4 个突变中的每一个都与 1 个祖先单倍型分离，并且全部聚集在外显子 10（608107.0001-608107.0004）中。在寻找 120 个明显非创始人 FMF 染色体中的其他 MEFV 突变时，Bernot 等人（1998）在外显子2（E148Q、E167D和T267I）、外显子5（F479L）和外显子10（I692del、K695R、A744S和R761H）中观察到8个新突变（参见例如608107.0005）。除E148Q和K695R外，所有突变均在单条染色体上发现。在所有研究的种族群体中都发现了突变 E148Q，并且该突变与非德系犹太人中的一种新的祖先单倍型相关。总而言之，这些新发现明确确定了 marenostrin/pyrin 编码基因是负责 FMF 的 MEFV 位点。

阿克森蒂耶维奇等人（1999）提供了非德系犹太人和阿拉伯患者的 FMF 突变数据，他们在早期研究和新的、种族更加多样化的小组中没有发现这些患者的突变。在90名有症状的突变阳性个体中，11种突变占携带者染色体的79%。在 2 个新突变中，一个（608107.0013）引起与先前已知的突变 M680I（608107.0004）相同的氨基酸变化，尽管核苷酸变化不同；另一个 P369S（608107.0014）位于外显子 3 中（MEFV 中最初描述的所有 4 个突变均位于外显子 10 中）。与其他人的发现一致，在多个种族的患者和多个微卫星单倍型上观察到 E148Q（608107.0005）突变，但单倍型数据表明，患有 FMF 的非犹太意大利人和德系犹太人患者与其他受影响人群之间存在祖先关系。在大约 200 份匿名德系犹太人 DNA 样本中，MEFV 携带频率为 21%，其中 E148Q 是最常见的突变。多项证据表明德系犹太人的外显率降低，尤其是 E148Q、P369S 和 K695R。尽管如此，E148Q 有助于解释 Yuval 等人先前报道的德系犹太人家族中的隐性遗传（1995）作为显性遗传 FMF 的一个不寻常的病例。多个地中海人群中存在 3 个频繁的 MEFV 突变，强烈表明该地理区域存在杂合子优势。在大约 200 份匿名德系犹太人 DNA 样本中，MEFV 携带频率为 21%，其中 E148Q 是最常见的突变。多项证据表明德系犹太人的外显率降低，尤其是 E148Q、P369S 和 K695R。尽管如此，E148Q 有助于解释 Yuval 等人先前报道的德系犹太人家族中的隐性遗传（1995）作为显性遗传 FMF 的一个不寻常的病例。多个地中海人群中存在 3 个频繁的 MEFV 突变，强烈表明该地理区域存在杂合子优势。在大约 200 份匿名德系犹太人 DNA 样本中，MEFV 携带频率为 21%，其中 E148Q 是最常见的突变。多项证据表明德系犹太人的外显率降低，尤其是 E148Q、P369S 和 K695R。尽管如此，E148Q 有助于解释 Yuval 等人先前报道的德系犹太人家族中的隐性遗传（1995）作为显性遗传 FMF 的一个不寻常的病例。多个地中海人群中存在 3 个频繁的 MEFV 突变，强烈表明该地理区域存在杂合子优势。E148Q 帮助解释了 Yuval 等人先前报道的德系犹太人家族中的隐性遗传（1995）作为显性遗传 FMF 的一个不寻常的案例。多个地中海人群中存在 3 个频繁的 MEFV 突变，强烈表明该地理区域存在杂合子优势。E148Q 帮助解释了 Yuval 等人先前报道的德系犹太人家族中的隐性遗传（1995）作为显性遗传 FMF 的一个不寻常的病例。多个地中海人群中存在 3 个频繁的 MEFV 突变，强烈表明该地理区域存在杂合子优势。

卡泽纳夫等人（1999）调查了来自77个无关家庭的90名亚美尼亚FMF患者，这些患者不是通过遗传连锁分析选择的。他们发现 8 个突变（其中一个突变（R408Q；608107.0015）是新的）占 163 个孤立 FMF 等位基因的 93%，在 89% 的患者中发现了两个 FMF 等位基因。在一些情况下，家庭研究为假显性遗传和疾病表型的不完全外显提供了分子证据。与其他基因型相比，M694V（608107.0001）纯合基因型被发现与较高的肾淀粉样变性和关节炎患病率相关（分别为 P = 0.0002 和 P = 0.006）。

曼苏尔等人（2001）对79名黎巴嫩FMF患者进行了MEFV基因15个突变检测，发现它们占等位基因总数的67%。在所有黎巴嫩社区的患者中都检测到了突变，包括逊尼派、奇派、德鲁兹派、马龙派、希腊东正教、希腊天主教、叙利亚语和亚美尼亚社区。在黎巴嫩患者的这一异质队列中存在 FMF 患者，支持了地中海地区 FMF 杂合子具有选择性优势的假设。

伊尔马兹等人（2001）对 450 名土耳其 FMF 患者进行了 5 种常见 MEFV 基因突变（M694V、M680I、E148Q、V726A 和 M694I）的测试。该突变占MEFV等位基因的67.7%，其中M694V突变占等位基因的51.6%。在 100 个土耳其人口样本中筛选这 5 个突变，结果显示 1 个复合杂合子和 20 个杂合子，等位基因频率为 11%。格肖尼-巴鲁克等人（2001）检查了 146 名不相关的犹太和阿拉伯血统 FMF 患者是否有相同的 5 个创始人突变。这些突变占FMF染色体的91%。4 种最常见的 FMF 突变（M680I、M694V、V726A 和 E148Q）的总体携带率在 407 名德系犹太人中为 1:4.5，在 243 名摩洛哥犹太人中为 1:4.7，在 205 名伊拉克犹太人中为 1:3.5，在 318 名穆斯林阿拉伯人中为 1:4.3。

科根等人（2001）调查了以色列不同犹太群体中最常见 MEFV 突变的携带率。筛选E148Q（608107.0005），V726A（608107.0003）和M694V（608107.0001）的筛选在300个Ashkenazi，101伊拉克人和120个摩洛哥犹太人中进行了筛查，并在300个摩洛哥犹太人中进行了30％的总体携带频率，分别为3个民族集团的总体携带频率，分别为14％，21％，和21％。德系 MEFV 突变携带者和非携带者之间的发病率没有差异。具有 2 个 MEFV 突变但不表达 FMF（即所谓的表型 III）的受试者的频率，在德系犹太人中为 300 人中就有 1 人，在伊拉克犹太人中为 25 人中就有 1 人，比报告的这些种族群体中明显 FMF 的比率高出 40 至 240 倍。

埃尔-尚蒂等人（2006）详细回顾了阿拉伯人群中 MEFV 突变的范围和分布。

弗拉古利等人（2008）研究了克里特岛本地人的FMF，分析了71名患者和158名健康对照者中12种最常见的MEFV突变，发现71名FMF患者中有59名（83.1%）至少有1种MEFV突变，其中有5个纯合子和54个杂合子；16.9%的患者没有检测到突变。群体遗传分析显示健康克里特岛群体中的 FMF 携带频率约为 1:17 或约 6%。弗拉古利等人（2008）指出，就 FMF 患病率而言，这将克里特岛人口置于“高风险”类别。

Jalkh 等人通过对 376 名黎巴嫩 FMF 患者进行突变分析（2008）发现最常见的突变是：M694V（28.98%）、M694I（12.10%）、V726A（19.28%）、M680I（5.72%）和 E148Q（10.10%）。这些突变估计分别有 7,000、8,500、15,000、23,000 和 30,000 年的历史。改变其中 1 个单倍型标记的突变率导致年龄估计更年轻，范围从 3,625 岁到 18,650 岁。共发现333个不同的单倍型，其中31个在整个样本中的频率大于5%。对宗教群体之间单倍型分布的比较证实，穆斯林亚群，包括什叶派和逊尼派，以及基督徒，包括以前定居在小亚细亚东南部（奇里乞亚）的亚美尼亚人，都源自一个古老的共同祖先群体，

博尼亚迪等人（2009）在 524 名无亲属关系的阿塞拜疆土耳其裔伊朗 FMF 患者中测试了 MEFV 基因的 5 种常见突变（E148Q、M680I、M694V、M694I 和 V726A），发现其总体频率为 52%。对 10 个不太常见的突变的进一步分析能够检测到大约 9% 的未识别等位基因。R761H 突变是罕见等位基因中最常见的（4.7%），作者建议将 R761H 纳入该种族 FMF 患者的常规分子诊断中。在 14 名患者中鉴定出 5 种不同的复杂等位基因，其中 2 名患者的 E167D（608107.0006）/F479L（608107.0008）纯合性。博尼亚迪等人（2009）指出 43% 的可能突变等位基因仍然难以捉摸。

▼ 进化

不同群体中几种不同pyrin突变的高等位基因频率表明突变等位基因具有选择性优势。沙纳等人（2001）检查了灵长类动物进化过程中 Pyrin 的 ret Finger 蛋白（rfp）结构域（其中包含大部分致病突变）。引起人类疾病的氨基酸通常以野生型形式存在于其他物种中。Schaner 等人首次在第 653 位发现了突变（2001）、680、681、726、744 和 761。对于其中一些人类突变，突变体代表祖先氨基酸状态的再现。正选择可以使用每个非同义位点的非同义取代 d（N）与每个同义位点的同义取代 d（S）的比率来评估。理论上，ad（N）/d（S）比率等于 1。0表示中性变化，ad（N）/d（S）比值小于1.0表示纯化选择，ad（N）/d（S）比值大于1.0表示正选择。对谱系特异性 d（N）/d（S）比率的检查揭示了与偶发正选择特征一致的模式。他们的数据与之前的人类研究一起表明，选择压力可能导致了人类和其他灵长类动物中吡啶的功能进化。

▼ 等位基因变体（22 个选定示例）：

.0001 家族性地中海热
MEFV、MET694VAL
在大量患有家族性地中海热（FMF; 249100）的个体中，国际 FMF 联盟（1997）发现了 Pyrin 基因中的 2080A-G 转变，导致 met694 到 val（M694V）替代。受影响的个体有 4 种明显不同的单倍型。

法国 FMF 联盟（1997）在 MEFV 基因的部分 cDNA 序列的第 1170 位核苷酸处鉴定了这种 AG 转变。他们将这种突变称为“MED”变异，因为在共享 MED 单倍型的不同血统（犹太人、亚美尼亚、土耳其、阿拉伯）家庭的受影响成员中观察到了这种突变。种族多样性表明这种突变是古老的，并证实了地中海盆地大部分 FMF 病例起源的创始人效应。

MED 突变存在于大约 80% 的 FMF 犹太人（伊拉克和北非）染色体中。为了了解这种突变的存在是否与该疾病的特定特征相关，Dewalle 等人（1998）检查了一组 109 名具有 0、1 或 2 个 MED 突变的犹太 FMF 患者的临床特征。他们表明，这种突变的纯合性与更严重的疾病形式显着相关。在纯合子患者中，疾病开始得更早（平均年龄 6.4 岁 vs 13.6 岁），关节炎和胸膜炎的发病率是有 M694V 突变或无 M694V 突变的患者的两倍。此外，3 名淀粉样变性患者中的全部 3 名均表现出 2 个 MED 突变。未发现与发烧、腹膜炎、秋水仙碱反应和丹毒样皮疹相关。

卡泽纳夫等人（1999）发现M694V等位基因在来自77个无关家庭的90名亚美尼亚FMF患者中的频率为44.8%。他们还发现，与其他基因型相比，纯合 M694V 基因型与肾淀粉样变性和关节炎的患病率较高相关。

伊尔马兹等人（2001）发现 M694V 等位基因在 450 名土耳其 FMF 患者中的频率为 51.6%。100 名土耳其人口样本中的携带者频率为 3%。

巴塞利尔等人（2010）在 604 名法国 FMF 患者中，有 36 名（6%）发现了 M694V 等位基因：7 名患者为突变纯合子，29 名患者为杂合子。在 779 名对照者中，有 3 名发现了 M694V 等位基因的杂合性，显着低于患者。604 名 FMF 患者中有 5 名患有淀粉样变性，其中 2 名淀粉样变性患者是 M694V 等位基因纯合子。巴塞利尔等人（2010）得出结论，M694V 是 FMF 中淀粉样变性发展的风险等位基因。在携带突变等位基因的患者中，47% 具有北非犹太血统。此外，突变杂合的 3 个对照是西班牙系血统。

在一名患有常染色体隐性 FMF 的黎巴嫩女性中，Masters 等人（2016）鉴定了 FMF 基因中的复合杂合错义突变：M694V 和 S242R（608107.0021）。每个突变均遗传自父母：未受影响的母亲携带杂合状态的 S242R 变体，表明急性发热性中性粒细胞性皮肤病的不完全外显率（AFND; 608068）。该患者患有周期性发烧、浆膜炎、复发性阿弗他溃疡（类似于白塞病）（BD；109650）、短暂性皮疹/结节以及关节疼痛，但秋水仙碱部分控制了这些症状。

格罗斯曼等人（2019）将 57 名 M694V 突变纯合的 FMF 患者与 56 名 FMF 和其他 MEFV 基因型患者进行了比较。他们发现，与其他基因型群体相比，M694V 纯合子患有更严重的疾病，包括每年更多的发作、秋水仙碱剂量更高以及秋水仙碱反应更低。

.0002 家族性地中海热
MEFV，MET694ILE
在一个患有家族性地中海热（FMF；249100）的阿拉伯家庭中，法国 FMF 联盟（1997）发现携带 ARA2 单倍型的受影响成员在其部分 MEFV cDNA 序列中存在 1172G-A 转变，导致 met694 到 ile（M694I）替换。

.0003 家族性地中海热
MEFV，VAL726ALA
在德鲁兹家族和其他具有德鲁兹（D）单倍型的家族性地中海热（FMF; 249100）患者和携带者中，国际 FMF 联盟（1997）鉴定了 MEFV 基因中的 2177T-C 转变，导致 val726 至 ala（V726A）氨基蛋白质中的酸取代。在具有 D 单倍型的 FMF 患者和具有 ARM3 单倍型的患者中，法国 FMF 联盟（1997）同样在其部分 cDNA 序列的核苷酸 1267 处发现了这种 TC 转变。

.0004 家族性地中海热
MEFV、MET680ILE、2040G-C
在患有家族性地中海热（FMF; 249100）的单个亚美尼亚家庭的受影响后代中，国际 FMF 联盟（1997）发现 2040G-C 颠换存在纯合性，导致 met680 至 ile（M680I）氨基酸取代在吡啶蛋白中。在具有 ARM2 单倍型的土耳其和亚美尼亚 FMF 患者中，法国 FMF Consortium（1997）同样在其 MEFV 基因部分 cDNA 序列的第 1130 位核苷酸处发现了这种 GC 转换。阿克森蒂耶维奇等人（1999）发现 2040G-A 转变产生了相同的氨基酸变化；参见 608107.0013。

.0005 重新分类 - 意义不明的变体
MEFV，GLU148GLN
该变体以前名为“家族性地中海热”（FMF；249100），已根据 Medlej-Hashim 等人的发现重新分类（2002）。

伯诺特等人（1998）在 MEFV 基因的外显子 2 中观察到 G 到 C 的颠换，导致 glu148 到 gln（E148Q）取代，这是 120 条明显非创始人 FMF 染色体中的一种新突变。在 120 条患者染色体中的 29 条（24%）和 131 条对照染色体中的 3 条上发现了该突变。

阿克森蒂耶维奇等人。Yuval 等人（1999）发现，这种 glu148-to-gln（E148Q）隐性突变的高基因频率和外显率降低是 Yuval 等人先前报道的德系犹太人家族异常遗传模式的原因（1995）作为显性遗传 FMF 的一个不寻常的案例。

伊尔马兹等人（2001）发现 E148Q 等位基因在 450 名土耳其 FMF 患者中的频率为 3.2%。100 名土耳其人口样本中的携带者频率为 12%。

Medlej-Hashim 等人（2002）指出E148Q可能是一种多态性。它与另一个等位基因（MEFV 基因座）突变以及同一等位基因的第二个突变相关的作用尚不清楚。此外，Medlej-Hashim 等人在 1 名黎巴嫩患者中发现了 E148V 突变（608107.0017）（2002），在 RFLP 检测方法中使用 AvaI 限制性酶时，在 Southern 印迹上给出了与 E148Q 相同的消化模式。

大冢等人（2019）报道了一名 32 岁的日本男性，患有成人发病的发烧、扁桃体炎和皮疹，伴有白细胞增多、C 反应蛋白增加、铁蛋白增加和单核细胞活化。他的皮疹由无痛丘疹和斑块组成。皮肤活检显示中性粒细胞性皮肤病，临床诊断为成人发病的 Sweet 病（见 608068）。他对秋水仙碱和低剂量皮质类固醇表现出良好的反应。遗传分析发现了 MEFV 基因中的杂合 E148Q 变异，作者指出，日本约 20% 的健康个体中发现了该变异。尚未对该变体进行功能研究，但 Otsuka 等人（2019）表明该变异可能导致了这种疾病的发展。

.0006 家族性地中海热
MEFV，GLU167ASP
Bernot 等人（1998）在 MEFV 基因的外显子 2 中观察到 G 到 C 的转换，导致 glu167 到 asp（E167D）的取代，这是 120 条明显非创始人家族性地中海热（FMF; 249100）染色体中的一种新突变。该突变是在一个亚美尼亚家族中发现的，并且在 205 条对照染色体中都没有发现。

在 2 名无关的阿塞拜疆土耳其裔伊朗患者中，FMF Bonyadi 等人（2009）鉴定了涉及 E167D 和 F479L（608107.0008）的复杂等位基因的纯合性。

.0007 家族性地中海热
MEFV，THR267ILE
Bernot 等人（1998）观察到 MEFV 基因的外显子 2 中存在 C 到 T 的转变，导致 thr267 到 ile（T267I）的取代，这是 120 条明显非始祖性家族性地中海热（FMF; 249100）染色体中的一种新突变。该突变是在一个非德系犹太人血统的单一家族中发现的，并且在 205 条对照染色体中都没有发现。

.0008 家族性地中海热
MEFV，PHE479LEU
Bernot 等人（1998）在 MEFV 基因的外显子 5 中观察到 C 到 G 的颠倒，导致 phe479 到 leu（F479L）的取代，这是 120 条明显非始祖性家族性地中海热（FMF; 249100）染色体中的一种新突变。该突变是在一个亚美尼亚家族中发现的，并且在 205 条对照染色体中都没有发现。

参见 608107.0006 和 Bonyadi 等人（2009）。

.0009 家族性地中海热
MEFV、3-BP DEL、ILE692DEL
在患有家族性地中海热（FMF; 249100）的阿拉伯家庭中，Bernot 等人（1998）观察到 MEFV 基因外显子 10 中 2 个相邻密码子（ile692 和 met693）中 AAT 被删除，导致删除（ile692del）后转化为单个 ATG 密码子并保留阅读框。在 198 条对照染色体中均未发现该突变。

.0010 家族性地中海热
MEFV，LYS695ARG
在 3 个非德系犹太人家庭和 1 个患有家族性地中海热的亚美尼亚家庭中（FMF; 249100），Bernot 等人（1998）在 MEFV 基因的外显子 10 中观察到 A 到 G 的转变，导致 lys695 到 arg（K695R）的取代。在 198 条对照染色体中的 1 条中也发现了该突变。

.0011 家族性地中海热
MEFV，ALA744SER
在一个患有家族性地中海热（FMF；249100）的亚美尼亚家庭中，Bernot 等人（1998）在 MEFV 基因的外显子 10 中观察到 G 到 T 的颠换，导致 ala744 到 Ser（A744S）的取代。在 198 条对照染色体中未发现该突变。

.0012 家族性地中海热
MEFV，ARG761HIS
在一个患有家族性地中海热（FMF；249100）的亚美尼亚家庭中，Bernot 等人（1998）在 MEFV 基因的外显子 10 中观察到 G 到 A 的转变，导致 arg761 到 hiss（R761H）的取代。在 198 条对照染色体中未发现该突变。

.0013 家族性地中海热
MEFV、MET680ILE、2040G-A
Aksentijevich 等人（1999）描述了家族性地中海热（FMF; 249100）中 MEFV 基因的 2040G-A 转变，导致 M680I 氨基酸取代。相同核苷酸（608107.0004）的 GC 转换导致相同的氨基酸变化。

.0014 重新分类 - 意义不明的变体
MEFV，PRO369SER
该变体以前的标题为“家族性地中海热”（249100），已根据 Berg 等人的发现重新分类（2013）。

Aksentijevich 等人在 FMF（249100）患者中（1999）在 MEFV 基因的外显子 3 中发现了 pro369to-ser（P369S）突变。他们指出，最初在 MEFV 中描述的 4 个突变位于外显子 10 中。该突变在 2 名患者中与 E148Q 突变（见 608107.0005）相同的等位基因上发现，在其他 3 名患者中以及在 222 条对照染色体中的 1 条中发现了不带 E148Q 的突变。

伯格等人（2013）将 P369S 突变重新分类为“被认为暗示隐性遗传疾病的携带者状态”。他们指出，P369S 和 R408Q（608107.0015）突变已在顺式中作为单个等位基因报告，导致高度可变的临床表型。

.0015 重新分类 - 意义不明的变体
MEFV，ARG408GLN
该变体以前名为“家族性地中海热”（249100），已根据 Berg 等人的发现重新分类（2013）。

在对来自 77 个无关家庭的 90 名亚美尼亚 FMF（249100）患者进行的基因型研究中，Cazeneuve 等人（1999）在 MEFV 基因中发现了一个新的突变，arg408-to-gln（R408Q）。在 1 名患者中发现该突变与 E148Q（608107.0005）和 P369S（608107.0014）突变呈顺式。

伯格等人（2013）将 R408Q 突变重新分类为“被认为暗示隐性遗传疾病的携带者状态”。他们指出，R408Q 和 P369S（608107.0014）突变已在顺式中作为单个等位基因报告，导致高度可变的临床表型。

.0016 家族性地中海热
MEFV，ARG653HIS
在灵长类动物吡啶进化的研究中，Schaner 等人（2001）报道了 MEFV 基因中的 1958G-A 转变，导致 arg653 到 hiss（R653H）的变化。他们指出，人类野生型氨基酸精氨酸仅存在于大猩猩、黑猩猩和人类中。所有其他物种（矮狐猴除外）在该位置都含有组氨酸。因此，组氨酸很可能是祖先氨基酸，而从精氨酸到组氨酸的人类疾病突变复制了这种祖先（且高度保守）的状态。在其他密码子的进化史上也看到了类似的模式。

.0017 家族性地中海热
MEFV，GLU148VAL
Medlej-Hashim 等人（2002）描述了 1 名患有家族性地中海热的黎巴嫩患者的 glu148-to-val 突变（E148V）（FMF; 249100）。他们指出，通常用于E148Q（608107.0005）的RFLP检测方法可能代表多态性或至多是弱致病性等位基因，给出了与E148V相同的限制性模式。当使用 AvaI 限制性内切酶时，2 个突变会导致相同的模式；当使用 MvaI 酶时，E148Q 和 E148V 会产生不同的图案。

.0018 家族性地中海热，常染色体显性
MEFV、GLU148GLN 和 MET694ILE
在患有常染色体显性 FMF（134610）的 2 个无关家族的受影响成员中，Booth 等人（2000）在同一等位基因上鉴定出 MEFV 基因中的 2 个突变：glu148 到 gln（E148Q）替换和 met694 到 ile（M694I; 608107.0002）替换。一个家庭是土耳其人，另一个家庭是印度人。MEFV 基因的完整测序未能识别第二个等位基因的突变。两个家族中的几名无症状个体均携带该突变，表明疾病外显率为 50% 至 90%。这些家族中 FMF 的临床特征在各个方面都是典型的，包括对秋水仙碱的良好反应；然而，没有患者出现淀粉样变性。

.0019 家族性地中海热，常染色体显性遗传
MEFV，3-BP DEL，2080ATG
在 3 个患有常染色体显性 FMF（134610）的不相关英国家庭的受影响成员中，Booth 等人（2000）鉴定出 MEFV 基因中 3 bp 缺失的杂合性，导致残基 met694 的缺失。该密码子是 MEFV 基因中另外 2 个常见突变的位点（M694V；608107.0001 和 M694I；608107.0002）。这些家族中 FMF 的临床特征在各个方面都是典型的，包括对秋水仙碱的良好反应。观察到不完全外显。只有 1 名患者患有淀粉样变性。

.0020 家族性地中海热，常染色体显性
MEFV，HIS478TYR
在患有常染色体显性 FMF（134610）的西班牙亲属的受影响成员中，Aldea 等人（2004）在 MEFV 基因的外显子 5 中发现了一个杂合的 1432C-T 转变，导致该蛋白的卷曲螺旋结构域中发生了 his478-to-tyr（H478Y）取代。在 MEFV 基因或 TNFRSF1A 基因（191190）中未检测到其他突变。受影响的个体表现出严重的疾病形式，老年患者出现肾淀粉样变性。尽管对秋水仙碱没有反应，但患者确实对 TNF-α 单克隆抗体（TNFA；191160）表现出良好的反应。

.0021 中性粒细胞性皮肤病，急性发热家族性
地中海热，包括
MEFV、SER242ARG（rs104895127）
急性发热性中性粒细胞性皮肤病

Masters 等人在比利时一个第三代大家族的 12 名患有急性发热性中性粒细胞性皮肤病（AFND; 608068）的成员中（2016）鉴定了 MEFV 基因外显子 2 中的杂合 c.726C-G 颠换，导致哺乳动物中保守残基处的 ser242 至 arg（S242R）取代。该突变是通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。ExAC 数据库中 122,836 条染色体中的 1 条中发现了该变异，该变异是在一名哥伦比亚男性身上发现的，该男性的临床信息尚不清楚（千人基因组计划数据库）。随后在另外 2 个具有重叠表型的家谱（A 和 C）中鉴定出相同的杂合 S242R 突变。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变增强了凋亡相关斑点样蛋白的形成。ASC 下游的 S242R 突变导致 CASP1（147678）激活，并且与野生型相比，IL1B 的分泌增加。进一步的研究表明，该突变损害了 S242 的磷酸化，从而导致抑制性 14-3-3 蛋白的去除（参见例如 609009 和 605066）以及吡啶的组成型激活。一名患者接受了阿那白滞素（anakinra）的成功治疗，阿那白滞素可阻断 IL1B。马斯特斯等人（2016）指出，S242R 突变产生的分子机制与 FMF 相关突变 M694V、M680I 和 V726A 不同，后者对 14-3-3 结合没有明显影响。值得注意的是，C家庭中的携带者母亲没有患有中性粒细胞性皮肤病，但她确实有这种疾病的一些特征，包括反复发烧和急性期反应物升高。这些发现表明外显率不完全或临床变异。

家族性地中海热，常染色体隐性遗传

在一名患有常染色体隐性遗传家族性地中海热（FMF; 249100）的黎巴嫩女性（B 族）中，Masters 等人（2016）鉴定了 FMF 基因中的复合杂合错义突变：M694V（608107.0001）和 S242R。每个突变均遗传自父母：未受影响的母亲携带杂合状态的 S242R 变体，表明 AFND 不完全外显。该患者患有周期性发烧、浆膜炎、复发性阿弗他溃疡（类似于白塞病）（BD；109650）、短暂性皮疹/结节以及关节疼痛，但秋水仙碱部分控制了这些症状。

清田等人（2020）报道了一名 45 岁的日本男性，患有全身性自身炎症性疾病，伴有间歇性发热和淀粉样变性，与 FMF 一致，以及自童年以来伴有中性粒细胞聚集的脓疱性皮肤病。作者指出，他有腹部症状，而不是典型的浆膜炎，而且皮肤问题自童年以来一直是主要症状，表明其表型与 AFND（608068）重叠。遗传分析发现 MEFV 基因中存在复合杂合错义变异（S242R 和 E148Q，608107.0005）。他未受影响的母亲为 S242R 突变杂合子，表明 AFND 外显不完全。尚未对这些变体进行功能研究，但作者认为 E148Q 多态性可能充当疾病调节剂。

.0022 中性粒细胞性皮肤病，急性发热
MEFV，GLU244LYS
Moghaddas 等人在西班牙家庭的 3 名患有急性发热性中性粒细胞性皮肤病（AFND; 608068）的成员中（2017）在 MEFV 基因的外显子 2 中发现了一个杂合的 c.730G-A 转换，导致高度保守的残基处发生 glu244 到 lys（E244K）的取代。该突变是通过直接测序 MEFV 基因外显子 2 发现的，在 1000 个基因组计划、ExAC 或外显子组变异服务器数据库或 250 名健康的西班牙对照中未发现该突变。与对照组相比，转染该突变的患者来源的单核细胞在基线和 LPS 暴露后均显示出 ASC（606838）斑点形成增强、CASP1 活性增加、IL1B 和 IL18 增加以及炎症细胞死亡增加。