伴有共济失调、肌张力低下和小头畸形的神经发育障碍; NEDAHM

伊克巴尔等人（2019） 报道了来自 2 个不相关家庭的 4 名患者患有类似的神经发育障碍。 第一个家庭是一个叙利亚近亲家庭，有 2 名兄弟姐妹，年龄分别为 5 岁零 13 个月；第二个家庭是一个巴基斯坦近亲家庭，有 2 名兄弟姐妹，年龄分别为 32 岁和 29 岁。 所有患者均患有肌张力低下、中度至重度智力发育受损、身材矮小（范围 -2 至 -3.9 SD）和小头畸形（-2.63 至 -6.43 SD）。 3 名可以行走的患者在 3 岁时出现轻度行走迟缓和共济失调步态。 更多变化的特征包括异常的胸部形状和攻击性行为（在成年患者中）。

帕格纳门塔等人（2019） 报道了来自 3 个无关近亲家庭的 8 名 NEDAHM 患者。 患者在婴儿期或幼儿期表现出整体发育迟缓、行走迟缓、智力发育受损、语言表达明显迟缓且语言表达能力差。 有些人行为异常，包括自闭症和脾气暴躁。 大多数人患有小头畸形（约 0.4 个百分位数或更少）和粗糙的面部特征。 患者出现下肢痉挛，伴有反射快、踝阵挛或足底伸肌反应和张力亢进，导致步态不稳。 3 名患者出现癫痫发作：其中 2 名患者在生命最初几年出现癫痫发作，并在青少年时期痊愈，第 3 名患者在 13 至 14 岁时出现癫痫发作。 4 名患者的脑部成像结果显示胼胝体变薄、脑室扩张、脑室周围白质减少。 其他发现包括镜像手部运动（4 名患者）和短掌骨或拇指以及手部内在肌肉萎缩（3 名患者）。

▼ 遗传

Iqbal 等人报道的 NEDAHM 在家庭中的遗传模式（2019） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在来自 2 个无关的高度近亲家庭的 4 名 NEDAHM 患者中，Iqbal 等人（2019） 鉴定了 SVBP 基因中的纯合无义突变（Q28X; 617853.0001）。 该突变是通过连锁分析和候选基因的外显子组或下一代测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中与该疾病分离。 在千人基因组计划或 gnomAD 数据库或内部种族匹配对照中都没有发现它。 一个家庭有叙利亚血统，另一个家庭有巴基斯坦血统； 单倍型分析表明存在创始人效应。 对患者细胞的分析显示 SVBP mRNA 没有显着减少，但将突变转染到 HEK293 细胞中，通过蛋白质印迹分析没有发现截短蛋白的证据，表明突变 mRNA 或蛋白迅速降解并导致功能丧失。 与对照组相比，使用shRNA敲低大鼠海马神经元中约50%的Svbp表达会损害兴奋性突触的形成。 作者得出的结论是，SVBP 在正确的突触形成中发挥着重要作用，而该功能的丧失可能会导致神经发育异常。

Pagnamenta 等人在来自 3 个无关近亲家庭的 8 名 NEDAHM 患者中（2019） 鉴定了 SVBP 基因中的纯合功能丧失突变：Q28X 和移码（617853.0002）。 通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现了第一家族的突变； 随后通过接受全基因组或全外显子组测序的患者基因数据库确定了其他家庭。 这些突变在所有家族中都与疾病分离。 体外功能性细胞表达研究表明，SVBP 突变体的蛋白质水平几乎检测不到，表明不稳定，并且突变体蛋白失去了 VASH/SVBP 对微管蛋白的催化脱酪氨酸活性。

▼ 动物模型

帕格纳门塔等人（2019） 发现 Svbp 缺失小鼠的全脑体积显着减少，尤其是白质减少。 与对照组相比，从 Svbp-null 小鼠中分离的神经元显示，去酪氨酸微管蛋白的量、酪氨酸微管蛋白的积累、轴突分化延迟和形态学紊乱的树突分支显着减少。 与对照组相比，突变小鼠表现出行为异常，包括活动增加和社会调查减少，尽管它们似乎没有严重的记忆缺陷。