智力发育障碍，常染色体隐性遗传 38; MRT38

• 智力低下，常染色体隐性遗传 38

▼ 临床特征

普芬伯格等人（2012） 报告了 7 名阿米什人或阿米什人/门诺混合血统的患者，其整体发育迟缓影响了运动、言语、适应性和社会性发展。 其中四人在婴儿期患有肌张力低下和吸吮不良，大多数人步态不稳定。 所有患者都有行为异常，包括自闭症特征、攻击性、自残、冲动和注意力分散。 唯一独特的物理特征是蓝色虹膜。 普芬伯格等人（2012） 指出与 Angelman 综合征有一些表型相似之处（AS; 105830）。

哈拉尔卡等人（2013） 报道了另外 15 名年龄在 11 个月至 39 岁之间的阿米什人患有这种严重的神经发育障碍。 特征包括整体发育迟缓、肌张力低下、行走迟缓且步态不稳定、言语缺失或不良、注意力不集中且多动。 轻微的畸形特征包括斜头畸形、下颌前突、上颚狭窄、拇趾拉长、凉鞋间隙和脚内旋。 大多数受影响的人都有明亮的蓝眼睛。 4 名患者出现癫痫发作，6 名接受脑部成像的患者中有 3 名显示胼胝体后半部缺失。

▼ 遗传

Puffenberger 等人报告的 MRT38 在家庭中的遗传模式（2012） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

通过使用 MRT38 对阿米什人或混合阿米什人/门诺派血统的个体进行自合映射，Puffenberger 等人（2012） 在染色体 15q13 上发现了所有受影响个体共有的 8.2 Mb 最小纯合片段。

▼ 分子遗传学

Puffenberger 等人在 7 名使用 MRT38 的阿米什人或阿米什/门诺混合血统患者中（2012） 鉴定了 HERC2 基因中的纯合错义突变（P594L; 605837.0004）。 该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的。 该突变不存在于 dbSNP 数据库或阿米什人和门诺派对照的 760 个等位基因中。 细胞转染研究表明，突变蛋白的稳定性低于野生型，并且具有弥漫性胞质定位，并形成异常聚集体。 HERC2 丰度和/或活性降低可能导致 E3 泛素连接酶活性毒性丧失，导致 ARC（612461） 降解减少和突触后谷氨酸能 AMPA 受体密度降低。 普芬伯格等人（2012） 指出，这种病理生理机制与 Angelman 综合征（AS; 105830） 的病理生理机制相似，Angelman 综合征是对应到染色体 15q11-q13 的一组神经发育障碍之一，由 UBE3A 缺失引起（601623）。 MRT38 患者具有与 AS 相似的一些特征。

Harlalka 等人通过全基因组连锁分析和候选基因分析（2013） 在 15 名患有神经发育障碍的阿米什患者中发现了 HERC2 基因（605837.0004） 的纯合 P594L 突变。 这种突变在外显子组变异服务器或千基因组计划数据库中不存在，与家族中的疾病分开。 来自同一个阿米什社区的 158 条对照染色体中有两条携带突变，这与创始人效应一致。 由于突变蛋白不稳定，患者成纤维细胞的 HERC2 蛋白水平显着降低。