假性醛固酮减少症，I 型，常染色体隐性遗传； PHA1B

PHA I，常染色体隐性遗传

▼ 描述

I 型常染色体隐性假性醛固酮增多症的特点是肾脏盐消耗以及汗液、粪便和唾液中钠浓度高。这种疾病涉及多个器官系统，在新生儿期尤其具有威胁。实验室评估显示低钠血症、高钾血症和血浆肾素活性增加，且血清醛固酮浓度较高。呼吸道感染在受影响的儿童中很常见，可能被误认为是囊性纤维化（CF; 219700）。积极的盐替代和高钾血症的控制可导致生存，并且随着年龄的增长，这种疾病似乎变得不那么严重（Scheinman等人的评论，1999）。

I 型假性醛固酮增多症（PHA1A；177735）是一种较温和的常染色体显性遗传形式，由盐皮质激素受体基因（MCR、NR3C2；600983）突变引起。

Gitelman 综合征（263800）是原发性肾小管盐消耗的另一个例子，是由于噻嗪类敏感性氯化钠协同转运蛋白（SLC12A3; 600968）突变所致。

Hanukoglu 和 Hanukoglu（2016）对 ENaC 基因家族进行了详细综述，包括结构、功能、组织分布和相关遗传性疾病。

▼ 临床特征

假性醛固酮增多症的特点是婴儿期盐消耗，对补充钠有反应，但对盐皮质激素无反应。所有报告的病例均存在明显的醛固酮过量，并且大多数情况下肾素水平升高。汗腺和唾液腺、远端肾小管和结肠粘膜对盐皮质激素没有反应（Oberfield 等，1979；Rosler，1984；Speiser 等，1986）。

巴拉卡特等人（1974）描述了美国黑人姐妹和兄弟患有低钠血症、高钾血症和17-酮类固醇排泄正常。女孩尿中醛固酮排泄量增加。她与其他报道的假性醛固酮增多症病例的不同之处在于，她患有持续性高钾血症和酸血症，对氯化钠替代疗法没有反应。假设细胞膜转移存在缺陷。这名女孩在六天大时因呕吐和拒绝进食而被送往医院。她于入院第28日去世。两年后，这名当时只有一周大的男孩入院，尽管接受了强化治疗，但仅几个小时后就死亡了。这些患者与沙克尔顿等人描述的患者相似（1973）。

博森等人（1986）描述了两个表亲婚姻的后代出现严重的盐浪费。全身性假性醛固酮增多症的诊断依据是尿液、汗液、唾液和粪便中钠浓度显着升高，低钠血症和高钾血症，同时血浆醛固酮升高、血浆肾素活性升高和尿醛固酮升高。在基础条件和限钠饮食下进行的调查显示，父母双方均表现正常。

Hanukoglu（1991）报道了 2 名近亲兄弟姐妹，患有严重的 I 型 PHA。先证者在 9 天时出现严重的肾盐消耗。由于多器官对盐皮质激素无反应，她的唾液和汗液电解质也增加，与 PHA 一致。2岁以后，危及生命的盐浪费现象再次发生；5岁时，她仍然需要补充大量的盐。一位姐妹在 9 天大时因 PHA 症状而死亡。六名近亲，包括父母、三名兄弟姐妹和一名舅舅，没有表现出生化异常。

哈努科格鲁等人（1994）指出I型PHA患者囊性纤维化的模拟。在 4 名患有严重疾病的患者中，他们观察到反复出现下呼吸道感染以及汗液和唾液电解质值持续升高。他们认为，唾液电解质值增加会影响呼吸道的正常粘膜纤毛功能，并促进下呼吸道频繁受累的发生。

张等人（1996）报道了 5 个患有常染色体隐性遗传 PHA I 型的无亲缘关系的近亲家族。Hanukoglu（1991）报道了其中一个家族。大多数受影响的个体在新生儿期被诊断出来，尽管肾小球滤过率正常，但所有人都患有严重脱水、低血压、低钠血症、高钾血症和代谢性酸中毒。血浆肾素活性和醛固酮水平显着升高。有几个受影响的兄弟姐妹在出生后几天就去世了。膳食钠补充剂导致临床改善；这些患者中没有一个显示出对补充膳食盐的依赖有所改善。

▼ 遗传

Hanukoglu（1991）报道了2名近亲结婚的同胞患有严重的系统性PHA I型。其遗传模式符合常染色体隐性遗传。

Chang等人报告的所有患有I型PHA的受影响家庭（1996）是近亲结婚，表明常染色体隐性遗传。

▼ 测绘

Strautnieks 等人的地图（1996）发现常染色体隐性 PHA I 与分别包含 SCNN1A 和 SCNN1B 基因座的 12p 或 16p 区域存在连锁。SCNN1G 基因也位于 16p。

▼ 分子遗传学

Chang 等人在 5 个 I 型 PHA 家庭中（1996）鉴定出 SCNN1A 基因（600228.0001-600228.0002）或 SCNN1B 基因（600760.0003）中的纯合突变。这些突变与疾病共分离，并引入移码、提前终止或错义突变，导致通道活性丧失。由于上皮钠通道在清除肺泡腔中的盐和水方面发挥着重要作用，因此值得注意的是，一些 PHA I 患者会出现反复出现的呼吸问题。张等人（1996）研究了这些基因，因为导致 ENaC 活性组成性激活的突变被证明会引起 Liddle 综合征（177200），这是一种常染色体显性遗传的高血压形式，其特征是容量扩张、低钾血症和碱中毒。

斯特劳尼克斯等人（1996）表明SCNN1G基因（600761.0002）的纯合剪接位点突变可引起PHA1B。

荒井等人（1999）研究了 5 例散发性 PHA 病例中的 SCNN1A、SCNN1B 和 SCNN1G cDNA，所有病例的盐皮质激素受体（MCR; 600983） cDNA 中均存在非保守纯合和/或保守杂合取代，这些取代在盐保守性明显正常的对照人群中也以高频率存在。作者在所有 5 名患者（2 名纯合子和 3 名杂合子）的 SCNN1A cDNA 中发现了非保守替换（thr663 至 ala），该替换也分别以纯合和杂合形式存在于 31% 和 64% 的对照受试者中；他们得出的结论是，这种取代是一种多态性。荒井等人（1999）还鉴定了所有患者和对照受试者的 SCNN1B cDNA 中的非保守纯合替换以及 SCNN1G cDNA 中的 3 个非保守和保守纯合替换。他们假设，如果这些多态性与 MCR 基因的其他遗传缺陷或参与钠稳态的其他蛋白质同时存在，则可能会对盐守恒产生负面影响。后者与 PHA 中的散发性表现和双基因或多基因表达和遗传相容。

▼ 历史

一些早期报告表明，常染色体隐性假性醛固酮增多症可能是由盐皮质激素受体缺陷引起的（MCR；600983）。在受影响的兄弟姐妹中，阿玛尼尼等人是由表亲父母所生（1985）发现单核细胞上醛固酮的高亲和力受体结合位点缺失或大大减少。同胞对中未受影响的父母具有正常的结合力。这些发现表明基本缺陷存在于醛固酮受体中。同样，博森等人（1986）在患有隐性 PHA I 的儿童的单核白细胞上发现没有高亲和力醛固酮受体，而在未受影响的父母中发现了低水平的醛固酮受体。然而，钟等人（1995）提出了令人信服的证据，证明大多数常染色体隐性遗传家族中引起 PHA I 的突变位点不是醛固酮/盐皮质激素受体。他们通过跨 MCR 基因区域的 3 个简单序列长度（SSL）多态性的纯合性作图研究了 10 个近交家族，在包含 MCR 的从 D4S192 到 D4S413 的整个区域中获得了小于 -2 的 Lod 分数。