STATHMIN 1; STMN1

STATHMIN; SMN
白血病相关磷酸蛋白 p18；LAP18
代谢素
OP18

HGNC 批准的基因符号：STMN1

细胞遗传学定位：1p36.11 基因组坐标（GRCh38）：1:25,884,178-25,906,879（来自 NCBI）

▼ 描述

Stathmin 家族的成员将微管蛋白（参见 191130）隔离在三元复合物中，每个 Stathmin 样蛋白有 2 个微管蛋白。复合物的形成会干扰体外和体内的微管动力学。

▼ 克隆和表达

Hanash 等人（1988）证明在各种类型的人类急性白血病细胞中 18-kD 胞质磷蛋白（p18）的水平增加。Zhu等人克隆了编码p18的cDNA（1989）。

索贝尔等人（1989）建议将这种蛋白质称为 Stathmin，源自希腊语“stathmos”（中继）。

通过免疫荧光显微镜，Gavet 等人（1998）检测到内源性HeLa细胞stathmin以点状细胞质分布表达，染色集中在细胞核周围。

通过实时定量 RT-PCR，Bieche 等人（2003）在所有检查的组织中检测到了stathmin的表达。胎儿和成人脑、脊髓和小脑中的表达最强，其次是胸腺、骨髓、睾丸和胎儿肝脏。结肠、卵巢、胎盘、子宫和气管中的表达处于中等水平，并且在所有其他检查的组织中很容易检测到明显较低的水平。在成人肝脏中发现最低表达。

▼ 基因功能

Sobel（1991）指出，stathmin 是一种普遍存在的、系统发育上保守的蛋白质，以多种非磷酸化和磷酸化形式存在于细胞质中。它的表达和磷酸化在整个发育过程中受到调节，以响应调节细胞增殖、分化和功能的细胞外信号。其分子形式的总体模式反映了相应第二信使途径的激活。因此，这种磷蛋白是信号转导中一般中继的良好候选者，可能整合来自细胞环境的不同信号。

Kumar 和 Haugen（1994）观察到 stathmin 存在于骨细胞中，并提出该蛋白质可能在改变成骨细胞生长和对各种激素刺激的反应中发挥作用。

莫库尔等人（1995）在小鼠胚胎表达文库的酵母 2 杂交筛选中鉴定出 4 种可以与人 stathmin 相互作用的小鼠蛋白。其中包括热休克蛋白家族的成员（Bip; 138120）、视网膜母细胞瘤诱导的卷曲螺旋蛋白（Rb1cc1; 606837）、推定的丝氨酸/苏氨酸激酶和具有卷曲螺旋结构的第二种蛋白质。

Gavet 等人使用针对 ser16 磷酸化 Stathmin 的抗体（1998）发现间期 HeLa 细胞被弱染色，但有丝分裂细胞被强烈标记。有丝分裂细胞的染色从前期到中期增加，并在胞质分裂时减少。对同步细胞提取物的分析表明，在细胞周期的 G2/M 期检测到了 Ser16 的磷酸化。几个磷酸化位点突变体的过度表达表明，stathmin 在其非磷酸化状态下诱导间期和有丝分裂微管解聚，但在有丝分裂中因磷酸化而失活。

文等人（2010）描述了 Stathmin 和脊髓性肌萎缩症（SMA; 253300）中微管缺陷之间的潜在联系，脊髓性肌萎缩症是一种运动神经元变性疾病，由运动神经元 1 基因（SMN1; 600354）存活缺陷引起，导致 SMN 蛋白不足。Stathmin 通过 Smn 敲低 NSC34 细胞的蛋白质组学分析来鉴定。Stathmin 在体外和体内异常上调，导致聚合微管蛋白水平降低，这与疾病严重程度相关。观察到受影响的 SMA 样小鼠远端轴突中微管密度和 β-3-微管蛋白（TUBB3；602661）水平降低，以及 Smn 缺陷细胞中微管网络受损，表明 Stathmin 参与了这些微管缺陷。此外，敲低stathmin可以恢复Smn缺陷细胞的微管网络缺陷，促进轴突生长，并减少SMA样运动神经元中线粒体转移的缺陷。作者得出结论，异常的 Stathmin 水平可能在 SMA 中发挥有害作用。

Bsibsi 等人通过用人星形胶质细胞筛选人脑肿瘤转录文库上清液来鉴定与 TLR3（603029）相互作用的蛋白质（2010）鉴定了 STMN1。野生型小鼠星形胶质细胞对 Stmn1 做出反应，但 Tlr3 缺陷小鼠的星形胶质细胞则不然。STMN1 和 Poly（I:C）在人星形胶质细胞中诱导相同的转录组。STMN1 还激活人类小胶质细胞中的细胞内 TLR3。STMN1 TLR3 激动剂活性依赖于 STMN1 完整的 α 螺旋结构。TLR3 转染的人胚胎肾细胞未能对 STMN1 做出反应，这表明星形胶质细胞和小胶质细胞上需要额外的表面因子。多发性硬化症（见 126200）病变的共聚焦显微镜显示 STMN1 和 TLR3 在发炎区域共定位，主要是在星形胶质细胞和小胶质细胞中，

▼ 测绘

法拉利等人的地图（1990）通过对人-啮齿动物体细胞杂交 DNA 进行 Southern 分析并使用 p18 基因组探针进行染色体原位杂交，将 LAP18 基因定位到 1p36.1-p35。他们指出，1号染色体的这个区域经常涉及神经嵴细胞来源的肿瘤，特别是神经母细胞瘤和黑色素瘤中可见的缺失或杂合性丧失。p18 在脑和神经内分泌肿瘤细胞中的高水平表达、其在生长调节中的可能作用及其染色体位置表明该基因可能参与其中一些肿瘤的遗传事件。

莫克等人（1993）通过对种间回交后代的单倍型分析，将同源基因定位到远端小鼠 4 号染色体。冈崎等人（1993）表明小鼠的stathmin基因长约6 kb，位于4号染色体上，在9号和17号染色体上可能存在假基因。相关基因SCG10（600621）被定位到小鼠3号染色体上。

▼ 动物模型

舒米亚茨基等人（2005）发现stathmin在杏仁核外侧核以及丘脑和皮质结构中高度表达，这些结构向杏仁核发送有关条件和非条件刺激的信息。Stathmin 基因敲除小鼠在杏仁核依赖性恐惧调节中表现出记忆力下降，并且无法识别先天厌恶环境中的危险。相比之下，这些小鼠在水迷宫中没有表现出缺陷，水迷宫是一项依赖于海马体的空间任务，而 Stathmin 在海马体中通常不表达。基因敲除小鼠的杏仁核显示微管数量增加，尽管神经元形态和突触传递正常。然而，从 stathmin 敲除小鼠中分离出的杏仁核切片的全细胞记录显示，尖峰时间依赖性长时程增强（LTP）存在缺陷。研究结果表明，stathmin 是在杏仁核传入输入中诱导 LTP 所必需的，并且对于调节先天恐惧和后天恐惧至关重要。舒米亚茨基等人（2005）假设微管动力学的降低可能导致突触可塑性的缺陷。

马特尔等人（2008）观察到，stathmin 无效的雌性小鼠表现出不正确的威胁评估，这影响了先天的亲代照顾。它们在母性行为上表现出严重的缺陷，包括缺乏寻找幼崽的动力以及无法选择安全的筑巢地点。此外，在宿主-入侵者范式中，没有 Stathmin 的成年女性作为宿主表现出更多的社交互动。RNA 研究检测到基底外侧杏仁核（BLA）中 stathmin 的表达。野生型雌性 BLA 的双侧损伤导致幼崽回收中出现类似的缺陷。研究结果表明，stathmin 是一种关键的分子成分，将 BLA 核的神经回路与威胁评估产生的先天行为联系起来。