转铁蛋白； TF

HGNC 批准的基因符号：TF

细胞遗传学位置：3q22.1 基因组坐标（GRCh38）：3:133,661,997-133,796,640（来自 NCBI）

▼ 描述

TF 基因编码转铁蛋白，这是一种负责将铁输送到细胞的循环血清蛋白（Hershberger 等，1991）。

▼ 克隆和表达

Uzan 等人（1984）从人肝脏 cDNA 文库中分离出与人转铁蛋白基因相对应的克隆。鉴定出一个主要的 2.4-kb mRNA 种类。

杨等人（1984）通过用混合寡核苷酸探针筛选成人肝脏文库，孤立出含有编码 TF 的人 cDNA 的重组质粒。序列分析表明，同源氨基和羧基结构域的3个区域在进化中高度保守。

博斯特等人（1985）鉴定了表皮生长因子（EGF; 131530）、白介素-2（IL2; 147680）和转铁蛋白的核苷酸和氨基酸序列中的短区域与其各自受体互补体（反义链）中的短区域及其推导的氨基酸序列相匹配。在每种情况下，受体的同源区域位于细胞质膜外部的序列中，可能符合配体结合位点的条件。

赫什伯格等人（1991）克隆了人TF基因，确定推导的蛋白质含有678个残基和19个二硫键，分子量约为80 kD。

▼

罗布森等人绘制地图（1966）提出了转铁蛋白基因座和假胆碱酯酶基因座 E1 之间联系的证据（CHE1, BCHE; 177400）。内勒等人（1980）认为 TF-CHE1 连锁群可能位于人类的 3 号染色体上，因为氨酰化酶（ACY1; 104620）和 β-半乳糖苷酶-1（GLB1; 611458）位于人类的 3 号染色体上和小鼠的 9 号染色体上，并且因为 Tf 与小鼠中的 Acy1 和 Glb1 紧密连锁。

通过体细胞杂交，使用单克隆抗体证明转铁蛋白的合成，Bodmer（1981）将 TF 基因分配到 3 号染色体。乳转铁蛋白（LTF; 150210）存在于包括人类在内的许多哺乳动物的乳汁中，其结构与血清转铁蛋白相似，由 3p 染色体上的基因编码。有趣且或许意义重大的是，转铁蛋白受体基因（TFRC; 190010）位于染色体 3q29 上。艾伯格等人（1984）发现 TF 与 3 号染色体着丝粒异态性的连锁在重组分数约为 0.23 时具有较低的阳性 Lod 分数。由于 CHE1 和 A2HS（104210）显示负 Lod 分数，因此它们可能位于 3 号染色体上 TF 的远端。

杨等人（1984）通过原位杂交和体细胞杂交分析将TF基因定位到染色体3q21-q25。休尔等人（1984）证实了这些发现。

通过对一个大型纽芬兰亲属进行连锁研究，进行倒位分离，inv（3）（p25q21），McAlpine 等人（1987）确定顺序为 cen--3q21--TF--CHE1--AHSG（138680）--qter。

通过原位杂交，Baranov 等人（1987）将 TF 基因分配给 3q21。他们将 CP（117700）和 TF 基因对应到小鼠的 9 号染色体和大鼠的 7 号染色体。在大鼠中，他们还在与 CP 和 TF 探针杂交后在 15 号染色体上观察到银粒的浓度，表明在大鼠 15 号染色体上存在相关假基因簇，并且有利于与大鼠 7 号染色体的部分同源性。使用大鼠 CP DNA 探针似乎与人类中 CP 和 TF 的同线性相矛盾，并表明 15q11-q13 上存在相关 DNA 序列。

▼ 基因功能

转铁蛋白是一种古老的基因内复制的产物，产生同源的羧基和氨基结构域，每个结构域结合 1 个三价铁离子。转铁蛋白将铁从肠道、网状内皮系统和肝实质细胞携带到体内所有增殖细胞。它通过受体介导的内吞作用将铁带入细胞。铁在细胞的非溶酶体酸性区室中与转铁蛋白解离。细胞分裂需要提供细胞内铁。铁解离后，转铁蛋白及其受体未降解地分别返回细胞外环境和细胞膜（Yang 等，1984；Park 等，1985；Bowman 等，1988）。

萨斯-库恩等人（1984）在正常人血清中发现了一种热稳定蛋白，可促进粒细胞与梯牧草花粉的结合。他们得出的结论是，这种粒细胞/花粉结合蛋白（GPBP）与转铁蛋白相同。转铁蛋白的这种新特性与铁转运无关。作者得出结论，转铁蛋白可能在去除某些有机物方面发挥生理作用。

IGFBP3（146732）对细胞具有生长抑制和增强作用，这些作用孤立于 IGF 作用，并通过位于细胞膜、细胞质或核区室以及细胞外基质中的特定 IGFBP3 结合蛋白/受体介导。温齐默等人（2001）将 TF 描述为 IGFBP3 结合蛋白之一。人血清通过 IGFBP3 亲和柱进行分级，70 kD 的蛋白质被洗脱、测序并鉴定（通过数据库搜索和蛋白质免疫印迹）为人 TF。生物传感器相互作用分析证实这种相互作用具有特异性和敏感性，具有与IGF1（147440）类似的高关联率，并表明结合发生在IGFBP3核定位位点附近。

铁对生命至关重要，但由于其毒性和水合铁离子在中性 pH 值下不溶而造成严重问题。在动物中，转铁蛋白负责游离铁的隔离、转移和分配。贝克等人（2003）将转铁蛋白与血红素结合蛋白（HPX; 142290）的结构和功能进行了比较，血红素结合蛋白是一种完全不相关的蛋白质，但对血红素具有相同的功能。他们确定了有助于铁获取、转移和释放的成功蛋白质系统的分子特征。其中包括具有柔性铰链的 2 结构域蛋白质结构，允许这些结构域包围结合的配体并提供合适的化学作用以实现稳定结合和适当的释放触发。

▼ 分子遗传学

TF 多态性

Oliver Smithies（1957, 1958）首先使用淀粉凝胶电泳证明了转铁蛋白多态性。Welch 和 Langmead（1990）指出，已经描述了 30 多种不同的基因 TF 变体。TF C（190000.0004），尤其是 TF C1（Kamboh 和 Ferrell，1987），是所有调查人群中的主要形式。

Roychoudhury 和 Nei（1988）将等位基因变异的基因频率数据制成表格。

埃文斯等人（1982）描述了一种铁结合特性异常的转铁蛋白变体。它能够结合2个铁原子，但根据其光谱特性判断，C端结合位点的铁结合异常，并在某些条件下从蛋白质上解离。此外，无铁的C端结构域相对不稳定。杨等人（1984）描述了一种变体转铁蛋白，它表现出异常的铁结合特性和与转铁蛋白受体的异常相互作用。

魏丁格等人（1984）在德国人群中鉴定并表征了几种 TF 变异，包括无效等位基因。

庞等人（1998）表明，在TF多态性的分子分析中，外周血细胞可以作为制备TF cDNA的来源，作为人肝脏的替代品。

无转铁蛋白血症

在患有无转铁蛋白血症（209300）的患者中，Beutler 等人（2000）鉴定了 TF 基因中 2 个突变的复合杂合性（190000.0006 和 190000.0007）。

关联待确认

有关 TF 基因变异与血清转铁蛋白作为数量性状之间可能关系的讨论，请参阅 614193。

▼ 进化

Barber 和 Elde（2014）表明，铁转运蛋白转铁蛋白与细菌转铁蛋白表面受体 TbpA 存在着古老且持续的进化冲突。转铁蛋白在快速进化位点的单一取代可逆转 TbpA 结合，从而提供了一种机制来对抗类人猿中的细菌铁盗版行为。此外，人类的 C2 转铁蛋白多态性（P589S；190000.0004）可以逃避流感嗜血杆菌的 TbpA 变异，揭示了长期遗传变异的功能基础。Barber 和 Elde（2014）得出的结论是，这些发现确定了营养免疫在灵长类动物和细菌病原体之间持续进化冲突中的核心作用。

▼ 历史

Chautard-Freire-Maia（1976）提供的证据表明 TF 基因座位于 1 号染色体上并与 Rh（111700）连锁。然而，金等人（1979）无法证实这些发现。Jenkins 等人排除了 HLA 和 TF 的连锁（1982）。

▼ 等位基因变体（10 个选定示例）：.

0001 转铁蛋白变体 D1
TF、GLY277ASP
Yang 等人（1984）鉴定了转铁蛋白的 3 个遗传变体中的氨基酸变化：D1（Wang 和 Sutton，1965）、D（chi）（Wang 等人，1967）和 B2（Wang 等人，1966）。这些变体在以下氨基酸上有所不同：277（gly-to-asp）、300（his-to-arg；190000.0002）和652（gly-to-glu；190000.0003）。所有这些都可以通过 3 个密码子中每个密码子的第二个核苷酸中的突变转变（G-to-A、A-to-G 和 G-to-A）来解释。

杨等人（1984）最初报道这种突变为 ASP277GLY，是由 A 到 G 核苷酸变化引起的。

.0002 转铁蛋白变体 D（CHI）
TF，HIS300ARG
Yang 等人（1984）确定转铁蛋白变体 D（Chi）（Wang et al., 1967）具有 A 到 G 的转变，导致 his300 到 arg（H300R）取代。

.0003 转铁蛋白变体 B2
TF，GLY652GLU
Yang 等人（1984）确定转铁蛋白变体 B2（Wang 等人，1966）具有 G 到 A 的转变，导致 gly652 到 glu（G652E）取代。

.0004 转铁蛋白变体 C1/C2
阿尔茨海默病，包括
TF、PRO589SER（rs1049296）
Kauwe 等人（2010）指出 TF 的 C2 变体是 pro589 到 Ser（P589S; rs1049296）的取代。

作为等电聚焦揭示的转铁蛋白 C1/C2 变化的基础，Namekata 等人（1997）在 TF 基因的外显子 15 中发现了一个单碱基变化。密码子 570 处的 C 至 T 替换将脯氨酸（C1 中）替换为丝氨酸（C2 中）（PRO570SER）。基于这种核苷酸取代，Namekata 等人（1997）建立了基于 PCR 的 TFC1 和 TFC2 等位基因基因分型。

罗布森等人（2004）指出有证据表明铁可能在阿尔茨海默病的病理学中发挥作用（104300）。因此，导致铁沉积并导致组织损伤的遗传因素可能会加剧AD。作者研究了 TF 基因的 C2 变体与 HFE 基因（613609.0001）的 C282Y 等位基因（血色病最常见的基础）之间的相互作用，作为发生 AD 的危险因素。结果表明，两种变异中的每一种只有在另一种变异存在的情况下才与 AD 风险增加相关。单独的等位基因没有任何作用。与所有其他变异体携带者相比，这两种变异体的携带者患 AD 的风险高出 5 倍。此外，这 2 个等位基因加上 APOE4（参见 107741）的携带者患 AD 的风险仍然较高：在本研究中确定的 3 种变体的 14 名携带者中，12 人患有 AD，2 人患有轻度认知障碍。罗布森等人（2004）得出结论，他们的结果表明 TF*C2 和 HFE C282Y 的组合可能导致氧化还原铁过量并诱导神经元氧化应激，这在 APOE4 携带者中加剧。他们指出，4% 的北欧人携带 2 种与铁相关的变异，并且铁超载是一种可以治疗的病症。

.0005 TRANSFERRIN VARIANT Bv
TF, LYS627GLU
Pang et al.（1998） used peripheral blood cells to prepare cDNA for TF. They found that the TF B variant allele（TF Bv） contains an A-to-G transition at nucleotide 1879 in the coding region that was predicted to result in a lys627-to-glu substitution in exon 16.

.0006 无转铁蛋白血症
TF、10-BP DEL 和 9-BP DUP
在美国报道的第一例遗传性无转铁蛋白血症（209300）病例中，Beutler 等人（2000）发现了 TF 基因突变的复合杂合性：该患者患有甲状腺功能减退症，归因于铁超载，每月接受一次抽血治疗，然后输注 500 毫升正常人血浆。患者的 DNA 表现出杂合性，即 10 bp 缺失，随后插入 9 bp 重复序列；以及 cDNA 核苷酸 1429 处的 G-C 颠换，导致 ala477-pro 取代（190000.0007）。后一种突变发生在高度保守的位点。

.0007 ATRANSFERRINEMIA
TF, ALA477PRO
用于讨论 Beutler 等人在无转铁蛋白血症患者中以复合杂合状态发现的 TF 基因中的 ala477-to-pro（A477P）替换（2000），参见 190000.0006。

.0008 重新分类 - 意义不明的变体
TF，GLY277SER
该变体以前称为缺铁性贫血，易感性 TO，已根据 Aisen（2003）和 Delanghe 等人的研究结果重新分类（2006）。

在一项确定转铁蛋白多态性是否可能影响携带 HFE 基因（613609）突变的人的血色素沉着症严重程度的研究过程中，Lee 等人（2001）发现转铁蛋白基因外显子 7 中常见的多态性，即核苷酸 829 处的 G 到 A 转变，导致 gly277 到 Ser（G277S）氨基酸变化，与总铁结合能力（TIBC）的降低有关。尽管 TIBC 的丧失并不会影响男性和绝经后女性的铁含量，但它会使经期女性容易患缺铁性贫血。在经期的白人女性中，27% 的纯合 ser277 女性、10% 的杂合 gly277/ser277 女性和 5% 的纯合野生型 gly277/gly277 女性存在缺铁性贫血。

为了探讨第 277 位氨基酸的甘氨酸对于维持转铁蛋白的生物活性和/或结构很重要，Aisen（2003）在人转铁蛋白表达载体中构建了突变体，通过 DNA 测序验证了该构建体，并在 BHK21 细胞中以非糖基化形式表达了突变体。他可以证明突变型转铁蛋白和天然转铁蛋白之间没有差异，并得出结论，在 Lee 等人的研究对象中观察到的缺铁的原因（2001）应该去别处寻找。

Delanghe 等人在一项对 92 名孕妇在怀孕期间进行纵向随访的研究中（2006）发现转铁蛋白浓度、铁状态和转铁蛋白基因的 G277S 变体之间没有关系。他们得出的结论是，G277S 多态性不会显着改变铁代谢。

.0009 ATRANSFERRINEMIA
TF，GLU375LYS
Hayashi 等人（1993）分析了 Goya 等人报告的无转铁蛋白血症（209300）家族中的转铁蛋白（1972）并得出结论，该患者和他的 2 个健康同胞是复合杂合子，具有父本“变异”TF 等位基因和母本“无效”TF 等位基因。浅田千住等人（2002）调查了患者及其家人的TF基因。他们表明，患者和他的父亲共享一个变异的 TF 基因，该基因具有 G 到 A 的转变，导致成熟蛋白中 glu375 到 lys（E375K）的取代。至于母源无效等位基因，在编码区或外显子-内含子边界均未发现突变，表明母源等位基因起源的mRNA转录或稳定性存在异常。

.0010 转移铁血症
TF, ASP77ASN
Cap 等人首先报道了来自无转铁蛋白血症患者（209300）、她的父母和她的健康兄弟的淋巴母细胞系（1968），尼尼斯利等人（2004）鉴定了 TF 基因外显子 3 中的 229G-A 转变，导致非保守氨基酸取代，即 asp77 至 asn（D77N）。先证者的 D77N 突变是纯合的；父母和 1 个兄弟均为杂合子。先证者在 2 个月大时因严重低色素性小细胞性贫血就医。无转铁蛋白血症通过血清电泳诊断。她父母、一个兄弟和一个祖父的血清转铁蛋白浓度约为正常值的一半。定期输注纯化的转铁蛋白可改善红细胞生成，但会出现铁铁沉积引起的并发症。先证者, 报告时年龄 34 ，来自斯洛伐克西部一个相对偏僻地区的一个拥有 7,000 名居民的小镇。该患者的病情比之前报道的 2 例病例更为严重（Goya 等，1972 年；Beutler 等，2000 年）。