胞外囊复合体成分 2； EXOC2

细胞遗传学定位：6p25.3 基因组坐标（GRCh38）：6:485,153-693,140（来自 NCBI）

▼ 描述

EXOC2 是参与囊泡转移的外囊复合体的一个亚基（Kee et al., 1997）。

▼ 克隆和表达

Kee 等人（1997）克隆了大鼠 Exoc2，他们将其称为 Sec5。通过搜索 EST 数据库，他们鉴定出了人类 SEC5。推导的 924 个氨基酸的大鼠蛋白的计算分子量为 104 kD。通过Western blot分析，其表观分子质量为102 kD。Northern 印迹分析在所有检查的大鼠组织中均检测到 Sec5。

Sjolinder 等人使用 DELGEF（SERGEF; 606051）作为诱饵，对人 T 细胞 cDNA 文库进行酵母 2 杂交筛选，然后对脑 cDNA 文库进行 5-prime RACE（2002）克隆 SEC5。推导的 924 个氨基酸的蛋白质包含一个推定的核苷酸结合基序和一个 C 端 DELGEF 结合结构域。Northern 印迹分析检测到所有 16 个人体组织中大约 4.5 kb SEC5 转录物的表达。大约 1.5 kb 的额外转录物主要在骨骼肌中表达。

▼ 基因功能

Sjolinder 等人（2002）确定DELGEF 和SEC5 的相互作用需要Mg（2+）或Mn（2+），并且可以通过添加GTP 或dCTP 来刺激，但没有检查其他核苷酸。通过反义寡核苷酸下调 HeLa 细胞中的 DELGEF 会增加放射性标记蛋白聚糖的分泌，但不会增加其合成，表明 DELGEF 可能调节 SEC5 依赖性分泌。

▼ Mapping

Hartz（2013）根据 EXOC2 序列（GenBank AK001888）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 EXOC2 基因对应到染色体 6p25.3。

▼ 分子遗传学

Van Bergen 等人在来自黎巴嫩大近亲家庭（家庭 1）的 2 名儿童（患者 1 和患者 2）中发现了伴有面容畸形和小脑发育不全的神经发育障碍（NEDFACH; 619306）（2020）鉴定了 EXOC2 基因中的纯合无义突变（R437X; 615329.0001）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。随后通过 Matchmaker Exchange 数据库发现，一名无关的意大利女孩（患者 3）患有与 EXOC2 基因复合杂合错义突变（R130H，615329.0002 和 L580S，615329.0003）相关的类似疾病。与对照组相比，来自具有无义突变的患者 2（第一家庭）的细胞显示 EXOC2 蛋白水平降低，囊泡融合率降低。相比之下，来自携带复合杂合错义变异的患者 3 的成纤维细胞显示出正常的蛋白质水平和正常的囊泡融合率。然而，两名患者的细胞均表现出胞吐作用受损。尽管纤毛长度与对照组相似，但两名患者的细胞均显示 EXOC2 相互作用蛋白 ARL13B（608922）纤毛定位显着减少。这种有缺陷的定位可以通过野生型 EXOC2 的表达来挽救。范伯根等人（2020）指出，患者 3 的表型比家族 1 患者的表型更温和，这与患者细胞中观察到的胞吐作用缺陷的严重程度相关。此外，3号患者的脑部成像显示有臼齿征，这通常与纤毛病相关。携带复合杂合错义变异的人表现出正常的蛋白质水平和正常的囊泡融合率。然而，两名患者的细胞均表现出胞吐作用受损。尽管纤毛长度与对照组相似，但两名患者的细胞均显示 EXOC2 相互作用蛋白 ARL13B（608922）纤毛定位显着减少。这种有缺陷的定位可以通过野生型 EXOC2 的表达来挽救。范伯根等人（2020）指出，患者 3 的表型比家族 1 患者的表型更温和，这与患者细胞中观察到的胞吐作用缺陷的严重程度相关。此外，3号患者的脑部成像显示有臼齿征，这通常与纤毛病有关。携带复合杂合错义变异的人表现出正常的蛋白质水平和正常的囊泡融合率。然而，两名患者的细胞均表现出胞吐作用受损。尽管纤毛长度与对照组相似，但两名患者的细胞均显示 EXOC2 相互作用蛋白 ARL13B（608922）纤毛定位显着减少。这种有缺陷的定位可以通过野生型 EXOC2 的表达来挽救。范伯根等人（2020）指出，患者 3 的表型比家族 1 患者的表型更温和，这与患者细胞中观察到的胞吐作用缺陷的严重程度相关。此外，3号患者的脑部成像显示有臼齿征，这通常与纤毛病有关。两名患者的细胞均表现出胞吐作用受损。尽管纤毛长度与对照组相似，但两名患者的细胞均显示 EXOC2 相互作用蛋白 ARL13B（608922）纤毛定位显着减少。这种有缺陷的定位可以通过野生型 EXOC2 的表达来挽救。范伯根等人（2020）指出，患者 3 的表型比家族 1 患者的表型更温和，这与患者细胞中观察到的胞吐作用缺陷的严重程度相关。此外，3号患者的脑部成像显示有臼齿征，这通常与纤毛病有关。两名患者的细胞均表现出胞吐作用受损。尽管纤毛长度与对照组相似，但两名患者的细胞均显示 EXOC2 相互作用蛋白 ARL13B（608922）纤毛定位显着减少。这种有缺陷的定位可以通过野生型 EXOC2 的表达来挽救。范伯根等人（2020）指出，患者 3 的表型比家族 1 患者的表型更温和，这与患者细胞中观察到的胞吐作用缺陷的严重程度相关。此外，3号患者的脑部成像显示有臼齿征，这通常与纤毛病相关。这种有缺陷的定位可以通过野生型 EXOC2 的表达来挽救。范伯根等人（2020）指出，患者 3 的表型比家族 1 患者的表型更温和，这与患者细胞中观察到的胞吐作用缺陷的严重程度相关。此外，3号患者的脑部成像显示有臼齿征，这通常与纤毛病有关。这种有缺陷的定位可以通过野生型 EXOC2 的表达来挽救。范伯根等人（2020）指出，患者 3 的表型比家族 1 患者的表型更温和，这与患者细胞中观察到的胞吐作用缺陷的严重程度相关。此外，3号患者的脑部成像显示有臼齿征，这通常与纤毛病有关。

▼ 动物模型

Murthy 等人（2003）发现果蝇中 Sec5 的敲除导致幼虫阶段生长停滞，神经肌肉接头扩张失败。一旦母体 Sec5 耗尽，培养的 Sec5 -/- 神经元中的神经突生长就会失败。突触小泡融合未受损。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 伴有面部畸形和小脑发育不全的神经发育障碍
EXOC2、ARG437TER
Van Bergen 等人在来自黎巴嫩近亲大家庭的 2 名受影响儿童（患者 1 和 2）中发现了神经发育障碍，伴有面容畸形和小脑发育不全（NEDFACH; 619306）（2020）鉴定了 EXOC2 基因中的纯合 c.1309C-T 转换（c.1309C-T，NM_018303.6），导致 arg437 到 ter（R437X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该变体在 gnomAD 数据库中以杂合状态存在的频率较低（1.77 x 10（-5））。患者成纤维细胞显示出低水平的 EXOC2 转录本，与无义介导的 mRNA 衰减一致，并且蛋白质水平降低。患者细胞中 EXOC2 的完全敲低导致大量细胞死亡，

.0002 具有面部畸形和小脑发育不全的神经发育障碍
EXOC2、ARG130HIS
Van Bergen 等人对一名 8 岁女孩（患者 3）进行了研究，该女孩的父母是无关的意大利人，患有神经发育障碍，伴有面容畸形和小脑发育不全（NEDFACH; 619306）（2020）鉴定了 EXOC2 基因中的复合杂合错义突变：c.389G-A 转换（c.389G-A，NM_018303.6），导致 arg130 到 his（R130H）取代，以及 c.1739T-C 转换，导致 leu580 到 Ser（L580S；615329.0003））替代。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。R130H变体在gnomAD数据库中以杂合状态存在的频率较低（7.96 x 10（-5）），而L580S变体不存在。患者细胞表现出正常的 EXOC2 蛋白水平和正常的膜囊泡融合，但胞吐作用受损。

.0003 具有畸形相和小脑发育不全的神经发育障碍
EXOC2, LEU580SER
用于讨论 EXOC2 基因中的 c.1739T-C 转变（c.1739T-C, NM_018303.6），导致 leu580 到 Ser（L580S）取代，这是在化合物中发现的Van Bergen 等人对患有面容畸形和小脑发育不全的神经发育障碍患者的杂合状态（NEDFACH; 619306）进行了研究（2020），参见 615329.0002。