钼辅助因子缺乏症

钼辅助因子缺乏症（MOCOD）是一种罕见的常染色体隐性代谢紊乱，其特征为婴儿进食不佳，顽固性癫痫发作和严重的精神运动发育迟缓。典型的生化异常包括由于黄嘌呤脱氢酶（XDH; 607633）和亚硫酸盐氧化酶（SUOX; 606887）的联合酶促缺乏导致血清尿酸水平降低和尿亚硫酸盐水平升高，这两者均使用钼作为辅因子。大多数受影响的个体在儿童早期死亡（Reiss，2000；Reiss等，2011）。

钼辅因子缺乏的遗传异质性

参见MOCOD，互补组B（MOCODB; 252160），由染色体5q11上的MOCS2基因（602708）突变引起；和MOCOD，互补组C（MOCODC; 615501），是由14q24染色体上的GPHN基因（603930）突变引起的。

互补组A的钼辅助因子缺乏（MOCODA）是由6p21号染色体上MOCS1基因（603707）的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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杜兰等（1978）报告了一个女婴，其合并有亚硫酸盐氧化酶缺乏症（272300）和黄嘌呤氧化酶缺乏症（278300）。她在10日龄时表现为进食不良，强直性阵挛性癫痫发作，脑电图异常和畸形特征，包括额突，颅骨不对称和细微的中面部发育不良。她还患有眼球震颤，眼球突出和晶状体脱位。实验室研究显示血清尿酸水平低，尿液分析显示黄嘌呤，次黄嘌呤，S-磺基半胱氨酸和牛磺酸的排泄增加。在14个月大时，她被发现排泄了黄嘌呤结石。2岁时，她的头部控制不佳，高渗，对光没有反应，并且基本上没有精神运动发育。黄嘌呤氧化酶活性被证明在患者细胞中不存在，但亚硫酸盐氧化酶活性难以确定。但是，含硫代谢产物的排泄与亚硫酸盐氧化酶活性的降低是一致的。约翰逊等（1980）报道了Duran等人报道的对该患者的进一步研究（1978），他卧床不起，到3岁时尚未实现任何里程碑。来自患者的肝组织显示出亚硫酸氧化酶和黄嘌呤脱氢酶的活性不足，这是由于钼辅因子合成不足引起的。尽管血清中的金属含量正常，但肝脏样品中却没有钼。但是，在肝脏中未检测到活性钼辅因子。临床特征主要归因于亚硫酸氧化酶的缺乏。尿黄嘌呤结石可能是黄嘌呤氧化酶缺乏症的唯一表现。也有醛氧化酶（AOX1; 602841）缺乏的间接生化证据。约翰逊等（1980年）得出的结论是，该患者在活性钼辅因子的生物合成必不可少的步骤中具有主要缺陷。

Beemer（1981）在第二名患者中发现了这种疾病，这是男性新生儿，其父母与第一名患者的父母出生在荷兰的同一地区，血统之间至少有两个联系。根据Wadman等人的说法，到1983年（1983），与孤立的亚硫酸盐氧化酶缺乏症相比，由于钼辅因子缺陷引起的亚硫酸盐氧化酶缺乏症病例更多。抽搐，进食困难，智力低下和晶状体脱位均以孤立形式和合并形式出现。在合并的形式中，还报告了异常的肌张力，肌阵挛性痉挛和异常的面相。

Endres等（1988年）报道了一个新生婴儿，在1周时有癫痫发作和痉挛性四肢抽搐，他们排泄了过量的亚硫酸盐，牛磺酸，S-硫代半胱氨酸和硫代硫酸盐，这是亚硫酸盐氧化酶缺乏症的特征。此外，黄嘌呤和次黄嘌呤的肾脏排泄增加，血清和尿酸水平较低，与黄嘌呤脱氢酶缺乏症相一致。两种缺陷都建立在酶水平上。尝试治疗失败。该患者出现严重的神经系统综合症，脑萎缩和晶状体脱位，并在22个月大时死亡。

插槽等（1993年）报道了2例不相关的MOCOD患者，他们出现了新生儿惊厥。在一个案例中，父母是表亲。一名婴儿在10天时死亡，被发现患有严重的新皮层神经元丧失，主要影响白质的深层，成熟的神经胶质增生和白质的囊性溶解区域。对于第二个婴儿，死亡发生在大约1岁的年龄。验尸检查与临床检查一样，没有发现晶状体脱位。

Parini等（1997年）描述了一名患有钼辅助因子缺乏症的患者，其晶状体脱位发展较晚（8岁），并伴有双侧球状视盘炎。作者假设这种疾病中视球菌的病因是小带纤维异常松弛，最终导致晶状体脱位。

MOCOD患者具有可辨认的畸形面部特征，包括脸庞浮肿的长脸，睁大的眼睛，长的睑裂，厚实的嘴唇，长的腓骨和小鼻子。一些患者发展为进行性小头畸形，而其他患者继发于脑积水。神经病理学发现包括脑萎缩，神经元丢失，星形胶质细胞胶质增生，皮层下白质的囊性变化，thin体变薄，心室增大和脱髓鞘（Johnson and Duran总结，2001年）。

Mechler等（2015年）用汇总数据报道了钼辅助因子缺乏的自然史。在82名儿童中，有70％被归类为MOCD，因为分子基础未知，因此未作特别说明；MOCODA为15％，MOCODB为10％，MOCODC为6％。在该队列中，女性占42％，男性占45％，性别未知的占13％。患病同胞的比例为38％，不存在的同胞比例为60％，未知的比例为2％。在最后一次随访中，有51％还活着，而49％已死亡。总体中位生存期为36个月。发作时主要的主要疾病是癫痫发作（72％），进食困难（25％）和肌张力低下（11％）。另外，据报道发育迟缓（9％），偏瘫（2％），晶状体脱位（2％）和反射亢进（1％）。报告的发病年龄中位数是生命的第一天。诊断时的中位年龄为4.5个月。

▼ 生化特征
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Johnson和Rajagopalan（1982）指出，硫代蝶呤urothione是该疾病缺乏的钼辅因子的正常代谢降解产物。Roesel等（1986年）发现黄嘌呤和亚硫酸盐氧化酶缺乏症患者中未检出尿中的尿硫酮。

根据对受感染个体共培养成纤维细胞的研究，Johnson等（1989）确定了两个互补组，A和B。A组和B组细胞的共培养，没有形成异核体，导致出现了亚硫酸盐氧化酶活性。使用条件培养基表明，由B组细胞产生的相对稳定形式的可扩散前体可用于修复A组受体细胞中的亚硫酸盐氧化酶。尽管B组细胞产生的极低水平的前体不能直接表征，但异源体外重组系统的研究表明，在B组细胞中积累的前体与在Neurospora crassa的Molybdopterin突变体中鉴定出的Molybdopterin前体相同。 ，

▼ 遗传
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钼辅助因子缺乏的遗传方式与常染色体隐性遗传一致（Reiss，2000）。

▼ 诊断
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Wadman等（1983年）提请人们注意非常简单的尿亚硫酸盐筛查试验，该试验最初是用于葡萄酒和果汁中亚硫酸盐的半定量测定，可作为“带状试验”使用。Aukett等（1988年）描述了一个在4周时出现癫痫发作的患者，其中使用2种技术进行的亚硫酸氢钙测试均为阴性。他们建议，与亚硫酸盐测试相比，低血清尿酸盐可能是诊断的更好指标。

Coskun等（1998）提出了一例MOCOD，并强调血清尿酸浓度在诊断中的价值。极低的血清尿酸水平反映了黄嘌呤脱氢酶的缺乏，黄嘌呤脱氢酶是一种在这种疾病中功能受到影响的酶。

产前诊断

格雷等（1990）通过证明未培养的绒毛膜绒毛材料中的亚硫酸氧化酶缺乏来描述产前诊断。

Reiss等（1999年）指出，自1983年以来，已经通过测量亚硫酸盐氧化酶的活性来进行产前钼辅因子缺乏症的诊断，但没有酶载体的诊断是可行的。随着MOCS1基因的克隆，Reiss等人有可能（1999）在丹麦家庭的绒毛膜绒毛取样后并行进行酶和分子遗传分析。发现未培养的CVS材料中的亚硫酸盐氧化酶活性正常。在先证者中发现是纯合的MOCS1剪接位点突变（603707.0004）在培养的绒毛膜细胞中被发现是杂合的。这证实胎儿没有受到影响，因为钼辅因子缺乏的杂合子携带者没有表现出任何症状。

▼ 测绘
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通过在两个以色列阿拉伯血统的近亲中使用纯合性作图，Shalata等人（1998）证明了MOCODA在标记D6S1641和D6S1672之间的染色体6p21.3上的8-cM区域的链接。连锁分析用标记D6S1575在0.0的重组分数下产生了最高的组合lod得分3.6。在1个广泛的亲戚中，有9个同胞中的11个纯合子被报告为近亲。Van Gennip等人报告了这个家庭的第一个受影响成员（1994）。在第二亲属中，两个同胞是纯合子。绘图工作的直接好处是能够通过使用微卫星标记物进行产前诊断和载体检测。

▼ 分子遗传学
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Reiss等人在2个无关的辅助因子钼辅助因子缺乏患者A组中（1998）在MOCS1基因中鉴定出2个不同的纯合截短突变（603707.0001和603707.0002）；一个突变发生在MOCS1A转录本中，另一个发生在MOCS1B转录本中。这些发现表明存在真核mRNA，该真核mRNA作为单一且一致的转录本，指导具有致病潜力的2种不同酶促多肽的合成。因此，MOCS1基因是双顺反子。

Reiss等人在最初的24名钼辅助因子缺乏患者中（1998）在48条染色体中的34条上鉴定出13种不同的突变，突变检测率达到70％。在超过1位患者中观察到5个突变，占检测到突变的三分之二。在分别对应于MOCS1A和MOCS1B的2个开放解读码组中，有突变的所有患者均为纯合子或复合杂合子。

Reiss（2000）回顾了钼辅因子缺乏的遗传学。MOCS1和MOCS2均具有不同寻常的双顺反子结构，具有相同的非常低的表达谱，并在其5引物开放解读码组中显示了极为保守的C末端。MOCS1突变占三分之二的情况。赖斯（2000）指出所有描述的MOCS1和MOCS2突变都会影响一个或几个高度保守的基序。没有发现保守性较低的残基的错义突变。这反映了MoCo缺乏的轻度或部分形式的缺失，并支持了定性“是或否”机制而不是MoCo功能的定量动力学假说，即该功能或者完全被废除，或者对于正常表型来说已经足够。MOCS基因的最低表达与该理论相符，并且可以预测低水平的转染或表达细胞，足以进行体细胞基因治疗。此外，产生前体的细胞似乎能够喂养其缺乏前体的邻居细胞（Johnson等，1989）。

Reiss和Johnson（2003）在MOCS1，MOCS2或GPHN基因中收集了总共32种不同的致病突变，包括多于一个家族的几个常见突变，这些突变已在缺乏钼辅助因子的患者及其亲属中发现。

▼ 命名法
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导致钼辅助因子缺乏的MOCS1突变发生在MOCS1A或MOCS1B亚型中，类似地，MOCS2突变可能发生在MOCS2A或MOSC2B亚型中。由MOCS1中的突变引起的钼辅因子缺乏的形式在这里称为互补组A（不是A型）。由于MOCS2中的突变而导致的钼辅助因子缺乏称为互补组B；GPHN基因突变引起的钼辅助因子缺乏称为补体组C.

▼ 动物模型
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Lee等（2002）建立了钼辅助因子缺乏的转基因小鼠模型，其中MOCS1基因被与靶向载体的同源重组破坏。与人类一样，杂合子小鼠没有任何症状，但是纯合子动物在出生后第1至11天死亡。这些动物的生化分析表明，无法检测到钼蝶呤和活性辅因子。动物不具有任何亚硫酸盐氧化酶或黄嘌呤脱氢酶活性。没有观察到器官异常，抑制受体的突触定位在正常人中发现，该受体在具有Geph突变的钼辅助因子缺陷小鼠中受到干扰。

Schwarz等（2004年）描述了从细菌中分离出蝶呤中间体，该中间体已成功用于治疗小鼠模型中的辅因子钼缺乏症。该途径的中间产物，称为“前体Z”，比辅因子本身更稳定，并且在所有门上都具有相同的结构。Schwarz等（2004）在大肠杆菌中生产过高的前体Z和注射纯化的前体Z缺陷敲除小鼠，表现出类似于人类缺乏状态的表型。Z取代前体小鼠达到成年期和生育能力。生化分析进一步表明，所描述的治疗方法可以缓解大多数与人钼辅助因子缺乏有关的症状。

MoCo缺乏型A型小鼠模型（Lee等，2002；Schwarz等，2004）显示了亚硫酸盐和黄嘌呤中毒的生化特征，出生后无法存活超过2周。库格勒等（2007年）构建了基因MOCS1的表达框，通过交替剪接，该表达框促进了蛋白MOCS1A和MOCS1B的表达，这两个蛋白对于形成第一中间中间体环吡喃蝶呤单磷酸酯（cPMP）而言是必不可少的。活跃的MoCo。重组腺相关病毒（AAV）载体用于表达人工MOCS1小基因，以试图治愈致命的MOCS1缺陷型。该载体用于在出生后1天和4天或在出生后40天用纯化的cPMP预处理后转导Mocs1缺陷小鼠。他们发现所有注射了对照AAV增强型绿色荧光蛋白载体的缺陷动物在出生后约8天或补充cPMP后死亡，而AAV-MOCS1转导的动物的寿命则显着增加。一次肝内注射AAV-MOCS1导致没有任何病理表型的可育成年动物。