双性和 MAB3 相关转录因子 1； DMRT1

睾丸中表达的 DM 结构域基因；二甲基甲酰胺1

HGNC 批准的基因符号：DMRT1

细胞遗传学位置：9p24.3 基因组坐标（GRCh38）：9:841,646-969,089（来自 NCBI）

▼ 描述

DMRT1 编码男性特异性转录调节因子，具有保守的锌指样 DNA 结合域（DM 域），是参与性别决定和分化的关键因子（Raymond 等，1998；Ying 等，2007）。

▼ 克隆与表达

雷蒙德等人（1998）从线虫秀丽隐杆线虫中分离出雄性性调控基因 mab3（Shen 和 Hodgkin, 1988），并发现它与果蝇性调控基因“doublesex”（dsx）有关（Burtis 和 Baker, 1989）。这两个基因都编码具有 DNA 结合基序的蛋白质（Erdman 和 Burtis，1993），Raymond 等人（1998）称为“DM 域”。这两个基因都控制性别特异性神经母细胞分化和卵黄蛋白基因转录；dsx 还控制其他性别二态性特征。在雄性中发现的 dsx 形式可以指导秀丽隐杆线虫中雄性特异性神经母细胞的分化。雷蒙德等人（1998）指出，门之间的这种结构和功能相似性表明性调节的至少某些方面具有共同的进化起源。通过数据库搜索，Raymond 等人（1998）鉴定了从睾丸 cDNA 文库中分离出来的编码 DM 结构域蛋白的人类 cDNA。Northern 印迹分析检测到约 2.8 kb mRNA 的睾丸特异性表达。雷蒙德等人（1998）将基因指定为 DMT1（在睾丸中表达的 DM 结构域）。

Ottolenghi 等人的 EST 数据库分析（2002）表明 DMRT1 除了在人和小鼠睾丸中表达外，还在大脑和细胞系中表达。

英等人（2007）克隆了全长 DMRT1，其编码推导的 373 个氨基酸的蛋白质。该蛋白在位于 N 末端的 DM 结构域的 2 个锌结合位点之间含有核定位信号。对成人睾丸的免疫组织化学分析表明，DMRT1 定位于支持细胞、精原细胞和精母细胞的细胞核。

布伦纳等人（2001）从几种鱼类中克隆了 Dmrt1。河豚组织的 RT-PCR 仅在睾丸中检测到 Dmrt1 表达。

▼ 基因结构

Brunner 等人（2001）确定DMRT1基因含有5个外显子。他们还在 DMRT1 基因中或附近发现了 3 个非编码区域，这些区域与大多数有颌脊索动物和所有检查的脊椎动物具有高度保守性。

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Raymond 等人通过荧光原位杂交进行作图（1998）将 DMT1 基因定位到 9 号染色体的远端短臂（9p24.3）。该染色体区域与人类 XY 性别逆转有关。见154230。

通过基因组序列分析，Brunner 等人（2001）将 DMRT1 基因定位到染色体 9p24.3 上的 DMRT 基因簇。基因的顺序是tel--DMRT1--DMRT3（614754）--DMRT2（604935）--cen。布伦纳等人（2001）表明这种基因排列在几种鱼类中是保守的。

金等人（2003）将小鼠 Dmrt1 基因定位到染色体 19C1 的一个区域，该区域与人类染色体 9p24.3 具有同源性。人类 DMRT 基因簇的组织在小鼠中是保守的。

奥托伦吉等人（2002）将小鼠 Dmrt1 基因定位到 19 号染色体的一个区域，该区域与人类染色体 9p24.3-p24.1 具有同源性。

▼ 基因功能

根据 DMRT1 基因的蛋白质序列、睾丸特异性表达和图谱，Raymond 等人（1998）认为该基因是男性发育所必需的。

史密斯等人（1999）证明 DMRT1 基因在哺乳动物、鸟类和爬行动物（密西西比鳄）的胚胎发生过程中具有性腺特异性和性二态性表达谱。鉴于这 3 个群体中不同的性别决定开关，DMRT1 必定代表脊椎动物性别决定途径的一个古老的、保守的组成部分。史密斯等人（1999）表明DMRT1的高表达对于睾丸分化是必需的，而低表达则与卵巢分化相容。史密斯等人（1999）得出的结论是，他们的观察结果支持了这样的观点：脊椎动物性别决定途径的核心组成部分在进化过程中得到了保守。由于果蝇和线虫也有与性发育有关的相关基因，

英等人（2007）表明人类 DMRT1 与输入蛋白 β-1 相互作用（KPNB1; 602738）。添加 DMRT1，当导入 β-1 但不导入 α-1 时，DMRT1 停靠在核孔复合体上或积聚在透化细胞的细胞核中（KPNA1；600686）。Lys92 和 arg93 对于 DNMT1 核定位至关重要。英等人（2007）得出结论，DMRT1 的锌指结构域起到核定位信号的作用，并且 DMRT1 以依赖输入蛋白 β-1 的方式转运到细胞核中。

在兽类哺乳动物（胎盘类和有袋类）中，性别由 XX 雌性：XY 雄性系统决定，其中 Y 染色体上的 SRY 基因影响雄性决定。鸟类具有 ZW 雌性：ZZ 雄性系统，与哺乳动物性染色体没有同源性。在鸟类中，Z 遗传基因（可能是 Dmrt1）的剂量会影响雄性决定（Veyrunes 等，2008）。Smith 等人使用小干扰 RNA 和合成 microRNA（2009）发现早期遗传雄性鸡胚胎中 Dmrt1 表达的敲低导致性腺女性化。受影响的男性表现出部分性逆转，其特征是性腺女性化和 Sox9（608160）表达减少，女性化程度取决于 Dmrt1 下调的效率。在雌性胚胎中敲低 Dmrt1 没有效果。

▼ 分子遗传学

有关 DMRT1 基因变异与生精失败之间可能存在关联的讨论（请参阅 258150），请参阅 602424.0001。此外，Lima 等人在 155 名患有非梗阻性无精子症的葡萄牙男性队列中进行了研究（2015）发现了 3 种非编码 DMRT1 变异，每种在 1 名患者中检测到，但在 376 名葡萄牙对照者中未发现，其中包括 75 名精子正常的男性和 301 名至少有 1 个孩子的男性。作者得出结论，DMRT1 基因编码区和非编码区及其启动子中的罕见调控变异可能与非梗阻性无精症有关。

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Shan 等人对类人猿和新旧世界猴染色体的进化比较 YAC 作图（2000）证明，在黑猩猩和人类中，含有 DMRT1 基因的关键区域通过中心周倒位从祖先灵长类染色体上的间质位置移动到非常亚端粒的位置。病理性 9p 重排可能是靠近性逆转区域的进化染色体断点的结果。

通过计算机和系统发育分析，Ottolenghi 等人（2002）在人类和其他几个物种中鉴定出许多编码含有 DM 结构域的蛋白质的基因。DM基因可分为4个家族，它们似乎是在节肢动物和脊索动物分化之前通过单条染色体内的一系列串联复制产生的，随后通过染色体重排分散。在人类中，DM 基因被对应到 1 号染色体（例如 DMRTB1；614805）、9 号染色体（例如 DMRT1）和 19 号染色体（DMRTC2；614806）的明确区域，并在 X 染色体上有一个额外的拷贝（DMRTC1；300878）。染色体 9p24.3-p24.1 上的 DM 基因似乎是祖先基因。

与兽类动物和鸟类分别用于性别决定的 XX:XY 和 ZW:ZZ 系统不同，鸭嘴兽采用 5 条 X 染色体和 5 条 Y 染色体的复杂系统。女性有 2 个 5 X；雄性有 5 条 X 染色体和 5 条 Y 染色体，在雄性减数分裂过程中形成交替的 XY 链。维鲁内斯等人（2008）发现鸭嘴兽和兽类 X 染色体之间没有同源性。人类 X 保守区域中的基因直向同源物（包括 SOX3（313430），SRY 进化的基因）都对应到鸭嘴兽 6 号染色体，因此代表兽类 X 和 Y 对衍生的祖先常染色体。鸭嘴兽的 X 染色体与鸟类的 Z 染色体（包括 DMRT1）具有显着的同源性，并且与人类基因组中的该区域具有同线片段。维鲁内斯等人。

▼ 动物模型

Raymond 等人（2000）发现成年雄性Dmrt1 -/- 小鼠表现出严重的睾丸发育不全。显微镜和免疫组织化学检查显示，Dmrt1 -/- 生精小管紊乱，支持细胞无法分化，生殖细胞缺失，显然是由于减数分裂前生殖细胞死亡。Dmrt1 -/- 雄性中没有明显的异位卵巢组织或苗勒氏管衍生结构。相比之下，Dmrt1 +/- 雄性具有正常睾丸并且具有生育能力，而Dmrt1 -/- 雌性具有正常卵巢并且具有生育能力。

马森等人（2011）发现 Dmrt1 -/- 小鼠性腺在出生后表现出支持细胞重编程为颗粒细胞。Dmrt1 缺失被靶向支持细胞的睾丸在出生时表现正常，Sox9 表达正常。然而，Dmrt1 敲除的支持细胞启动了 Foxl2（605597）的表达，该细胞通常在卵巢中富集，到出生后第 28 天，几乎没有表达 Sox9 的细胞残留，并且大多数管内细胞强烈表达 Foxl2。在成年雄性小鼠中删除 Dmrt1 后约 1 个月，也发现了类似的变化。Dmrt1 的缺失导致支持细胞形态的丧失和与 mRNA、酶表达和对促性腺激素反应的女性化相关的膜样形态的获得。

葛等人（2018）确定组蛋白 H3 赖氨酸 27（H3K27）去甲基化酶 Kdm6b（611577）在早期红耳龟（T. scripta）胚胎中在性腺明显之前表现出温度依赖性的性二态性表达。在 26 摄氏度（所有后代发育为雄性的温度）下敲低 Kdm6b 会引发超过 80% 的存活胚胎的雄性向雌性逆转。Kdm6B 通过消除其启动子附近 H3K27 的三甲基化，直接促进雄性性别决定基因 Dmrt1 的转录。此外，Dmrt1 的过度表达足以挽救 Kdm6b 破坏引起的性逆转。葛等人（2018）的结论是，他们的研究建立了海龟物种表观遗传机制与温度依赖性性别决定之间的因果关系和直接遗传联系。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 意义不明的变异体
DMRT1、ASN224SER（rs140506267）
该变异体被归类为意义不明的变异体，因为其对生精失败的贡献（参见 258150）尚未得到证实。

Tewes 等人在 2 名不相关的无精子症男性中，患有完全双侧仅支持细胞综合征，并通过超声检查发现睾丸体积减少（2014）鉴定了 DMRT1 基因外显子 3 中 c.671A-G 转变的杂合性，导致 asn224 到 Ser（N224S）取代。两名无精子症男性的睾酮浓度均降低，其中一名男性的黄体生成素（LH；参见 152780）和卵泡刺激素（FSH；参见 136530）均升高，而另一名男性中，仅 FSH 升高。在外显子组测序项目数据库中，215 名正常精子对照者中未发现该突变，但在 0.46% 的欧洲裔美国人和 0.046% 的非裔美国人中发现了该突变。特维斯等人（2014）指出他们的结果应被视为假设生成而非验证。