XIAP 相关因子 1； XAF1

HGNC 批准的基因符号：XAF1

细胞遗传学定位：17p13.1 基因组坐标（GRCh38）：17:6,755,407-6,775,646（来自 NCBI）

▼ 说明

X 连锁凋亡抑制剂（XIAP; 300079） 是 IAP 家族的有效成员。 该家族的所有成员都具有杆状病毒 IAP（BIR） 重复序列，即约 80 个氨基酸的富含半胱氨酸的结构域，可结合并抑制半胱天冬酶（例如 CASP3；600636）。 XIAP 具有 3 个 BIR 结构域和一个 C 端 RING 锌指，具有 E3 泛素连接酶（参见 601623）活性。 XAF1 拮抗 XIAP 的抗天冬氨酸酶活性，并且可能在介导癌细胞的细胞凋亡抵抗中发挥重要作用（Liston 等人，2001）。

▼ 克隆与表达

Liston 等人使用 XIAP 作为诱饵对胎盘 cDNA 文库进行酵母 2 杂交筛选（2001）分离出编码XAF1的cDNA。 序列分析预测该 301 个氨基酸的蛋白质具有 7 个潜在的锌指。 GST 下拉和免疫沉淀分析证实了 XAF1 和 XIAP 之间的相互作用。 荧光显微镜显示 XAF1 的核表达，与 XIAP 的细胞质表达相反。 XAF1 与 XIAP 的共表达显示 XIAP 重新分布到细胞核。 功能分析表明，XAF1 逆转 XIAP 介导的 CASP3 抑制及其对细胞凋亡的保护。 Northern印迹分析检测到3.9-、4.5-、6.0-和7.0-kb XAF1转录本的广泛表达，其中在心脏和卵巢中水平最高，在大脑和睾丸中水平最低。 许多癌细胞系显示 XAF1 表达较弱或不表达。 在表达 XAF1 的细胞中，3.9-kb 的转录物占主导地位。 通过实时定量 PCR，Fong 等人（2000）在多种癌细胞系中证实了这些发现，并指出 XIAP 表达在很少或没有 XAF1 表达的癌细胞系中很高。 Liston 等人的蛋白质印迹分析（2001） 显示在具有相对高水平的 XAF1 mRNA 的细胞系中表达 34-kD XAF1 蛋白。 反义实验确定 XAF1 表达缺失会增强对细胞凋亡的抵抗力。 冯等人（2000） 表明，XAF1 和 XIAP RNA 表达水平的改变可能会由于癌细胞中 XIAP 功能不受调节而导致细胞凋亡抵抗和增殖增加。

▼ 基因功能

白等人（2008） 通过涉及 STAT 蛋白的相互作用研究了 IFNG（147570） 对血管平滑肌细胞（VSMC） 的影响。 他们发现 IFNG 刺激会磷酸化人 VSMC 中的 STAT1（600555） 和 STAT3（102582），但不会磷酸化小鼠 VSMC 或人内皮细胞。 IFNG 的激活诱导 STAT3 易位至细胞核。 微阵列分析确定了由 IFNG 诱导且依赖于 STAT3 的信号候选信号，RT-PCR 和免疫印迹分析验证了 XAF1 和 NOXA（PMAIP1; 604959） 的作用。 STAT3 激活使 VSMC 对由死亡受体和线粒体介导的途径触发的细胞凋亡敏感。 XAF1 和 NOXA 表达的敲低抑制了 VSMC 对 IFNG 凋亡刺激的启动。 移植了人冠状动脉的免疫缺陷小鼠容易受到 IFNG 诱导的 XAF1 和 NOXA 的促凋亡作用的影响。 白等人（2008） 得出结论，IFNG 通过 STAT3 发出的不依赖于 STAT1 的信号传导促进了 VSMC 的死亡。

朱等人（2019） 发现小鼠 CAD5 神经元细胞中 Sarm1（607732） 的敲低显着上调了 Xaf1 的表达。 RNA测序分析表明，Sarm1缺陷选择性上调Xaf1的表达，进而增强感染朊病毒的Sarm1 -/- 小鼠的神经元凋亡。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Fong 等人（2000） 确定 XAF1 基因包含 7 个外显子，跨度 18 kb。 Southern印迹分析表明XAF1是单拷贝基因（Liston等人，2001）。

▼ 测绘

FISH，Fong 等人（2000） 将 XAF1 基因定位到染色体 17p13.2，正好位于 p53 基因的端粒上（191170）。