NANOPHTHALMOS 4; NNO4
- 小眼症 4
▼ 描述
小眼球的特征是眼球轴长比正常范围小 2 个标准差以上，或成人小于 20 毫米，角膜和晶状体通常大小正常，伴有 +7.00 屈光度或以上的严重远视（远视）。前房深度的较小尺寸导致虹膜角膜角通常较窄。经常观察到巩膜结缔组织异常增厚（Awadalla 等人，2014 年总结）。
有关小眼遗传异质性的讨论，请参阅 NNO1（600165）。
▼ 临床特征
于等人（2009） 描述了一个中国 5 代大家庭，其中 9 名成员（年龄从 6 岁到 66 岁不等）患有“单纯性小眼症”。所有患者均具有孤立的双眼小眼，眼轴长度范围为 18.22 毫米至 20.26 毫米，综合远视范围为 +4.50 至 +11.50 屈光度。3例患者存在闭角型青光眼或前房角闭塞，年龄均大于50岁；尽管多次进行小梁切除术，但病情仍然复发，最终有 2 名患者出现球部萎缩。手术期间获得的全层巩膜的组织学检查显示弥漫性肿胀、扭曲或磨损的胶原纤维与正常纤维混合。在2个萎缩的眼球中，胶原纤维的排列被破坏，巩膜中有线圈状的非晶质物质，这是正常巩膜厚度的三倍。此外，色素细胞增殖，眼睛中骨样组织形成。
阿瓦达拉等人（2014） 报道了一个居住在澳大利亚和英国的 5 代白人大家庭，其中 35 名成员中有 16 人被诊断为小眼球；据信还有 7 名家庭成员受到影响，但无法参加研究。在接受检查的 16 名受影响家庭成员中，平均屈光度为 +11.8 屈光度，平均眼轴长度为 17.6 毫米。最佳矫正视力范围为无光感至 20/20。6 名患者检出闭角型青光眼。受影响的家庭成员的其他特征包括巩膜厚且巩膜血管突出，视盘玻璃膜疣的发生率增加，血管迂曲度有一定程度的增加。眼内手术后也存在房水误导的趋势，
霍拉姆等人（2015） 报道了两个大家庭，一个居住在美国的德国血统的 5 代家庭和一个居住在马里亚纳群岛的密克罗尼西亚遗产的 4 代家庭，患有常染色体显性小眼球畸形。两个家族的受影响成员的眼轴长度异常短，范围为 15.9 至 18 毫米。此外，他们还有高度远视，美国家庭的等效球镜屈光度为+13.0 +/- 0.89 屈光度，马里亚纳群岛家庭的等效球面屈光度为+3.93 +/- 1.57 屈光度。
▼ 遗传
Awadalla 等人报道的小眼球在家族中的遗传模式（2014） 和 Khorram 等人（2015）与常染色体显性遗传一致。
▼ 测绘
一个患有单纯性小眼症的 5 代中国家庭的图谱，最初由 Yu 等人报道（2009），胡等人（2011） 进行了全基因组扫描，并在 D17S1857 处获得了 4.72 的最大 2 点 lod 分数。精细作图在染色体 17q12 上的 D17S1824 处产生的 lod 得分为 4.97（theta = 0），多点连锁分析导致 D17S261 和 D17S1871 之间的最大 lod 得分为 4.1。单倍型分析和重组事件定义了 17p12-q12 上 D17S900 和 D17S1872 之间的 21.57-cM 区域。
在一个患有小眼球的第五代白人大家族中，Awadalla 等人（2014） 排除了与之前报道的染色体 11p 和 2q 上的 nanooptics 区域的连锁，并在 17p12-q12 染色体上获得了 2.67 的最大 lod 得分，SNP rs2323659 和 rs967293 之间的间隔为 16.9 Mb，与 Hu 等人之前在中国谱系中鉴定的区域重叠（2011）。
通过对分离常染色体显性小眼球的两个大家族进行连锁分析，Khorram 等人（2015） 发现表型与染色体 17p12-q12 之间的 SNP rs917541 和 rs16523 之间存在连锁。
▼ 分子遗传学
在一个具有小眼球的 5 代白人大家族中，Awadalla 等人将其对应到染色体 17p12-q12（2014） 进行了全外显子组测序，并鉴定了 TMEM98 基因（A193P; 615949.0001） 中的杂合错义突变，该突变与疾病分离，但在 285 名澳大利亚白人对照中未发现该突变。对另外 7 个患有常染色体显性小眼球畸形的白种人家族的 TMEM98 基因分析显示没有新的变异。
Khorram 等人通过对 2 个多代家庭进行全外显子组和桑格测序，其中一个是生活在美国的德国血统，另一个是生活在马里亚纳群岛的密克罗尼西亚血统，常染色体显性小眼球对应到染色体 17p12-q12（2015） 鉴定了 TMEM98 基因（615959.0002-615959.0003） 中的杂合突变，这些突变与每个家族的表型分离。
排除研究
在一个 5 代中国家庭中，有简单的小眼症，对应到染色体 17p12-q12，最初由 Yu 等人报道（2009），胡等人（2011）分析了14个候选基因的编码区和内含子/外显子剪接区，但没有发现致病突变。
