血小板衍生生长因子、β 多肽； PDGFB

V-SIS 血小板衍生生长因子，β 多肽
血小板衍生生长因子，B 链
PDGF，B 链
PDGF2
癌基因 SIS
猿肉瘤病毒癌基因同系物；SSV

此条目中代表的其他实体：

包含 PDGFB/COL1A1 融合基因

HGNC 批准的基因符号：PDGFB

细胞遗传学位置：22q13.1 基因组坐标（GRCh38）：22:39,223,358-39,244,981（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达
逆转录病毒已被确定为多种动物物种中自然发生的肿瘤的病原体，包括某些人类 T 细胞白血病和淋巴瘤。有些病毒在接种到动物体内后会迅速诱发肿瘤，并且可以在体外转化细胞。这些病毒的基因组包含称为病毒onc基因的序列，它们直接负责体外和体内的转化。有证据表明，这些 onc 基因通过亲本非转化病毒与宿主细胞 DNA 之间的重组而起源于正常细胞基因。分子杂交表明产生病毒转化基因的细胞基因具有相当大的进化保守性，这表明细胞onc基因可能编码细胞生长或组织分化中的重要功能。达拉-法维拉等人(1981)报道了与源自绒毛猴的猿肉瘤病毒(SSV)的转化基因(v-sis)相关的人类肿瘤基因(c-sis)的检测、分子克隆和基因组组织。该基因是从 Maniatis 的人类 DNA 文库中克隆出来的。c-sis 基因的蛋白质产物尚未鉴定。许多已知的转化蛋白都是激酶，具有磷酸化酪氨酸残基的不寻常特性。有些在结构和功能上与参与 Na-K-ATP 酶泵调节的细胞蛋白激酶相似。在另一篇论文的附录中（Wong-Staal 等，1981），同样的工作人员报告发现了超过 1 个等位基因形式的 c-sis 位点。

杜利特尔等人(1983)得出结论，SIS 癌基因与血小板衍生生长因子基因相同或非常密切相关。结论是基于广泛序列相似性的证明。沃特菲尔德等人(1983)同样指出了密切的结构相似性。PDGF 是间充质来源细胞血清中主要的多肽有丝分裂原。

约瑟夫斯等人(1984)得出结论，SIS 基因编码人类 PDGF 的 1 条链。PDGF具有2个不同的亚基，A和B。B链与SIS具有同源性( Collins等，1985 )。

▼ 基因功能
凯利等人(1985)表明仅 PDGF B 链就足以进行有丝分裂。

赫尔曼森等人(1988)提出的证据表明， PDGFB在胶质母细胞瘤中特有的内皮细胞病理性增殖中刺激自分泌生长。

除非提供特定的生存信号，否则大多数增殖细胞都会经历细胞凋亡。血小板衍生生长因子促进细胞增殖并抑制细胞凋亡。Romashkova 和 Makarov (1999)表明 PDGF 激活 RAS/PIK3/AKT1/IKK/NFKB1 通路。在此通路中，NFKB1 ( 164011 ) 不会诱导 c-myc 和细胞凋亡，而是诱导推定的抗细胞凋亡基因。响应 PDGF，AKT1 ( 164730 ) 短暂与 IKK 结合（参见600664）并诱导 IKK 激活。作者提出，在某些条件下，PIK3（参见171834）可能会激活 NFKB1，而不涉及 NFKBIA ( 164008 ) 或 NFKBIB ( 604495 ) 降解。

崔等人(2005)证明 PRDX2 ( 600538 ) 是 PDGF 信号传导的负调节因子。II 型过氧化还原蛋白 (Prx II) 缺乏会导致过氧化物产生增加、PDGF 受体 (PDGFR；参见173490 ) 和磷脂酶 C-gamma-1 ( 172420 )的激活增强，并随后响应 PDGF 增加细胞增殖和迁移。这些反应被野生型 Prx II 的表达抑制，但非活性突变体则不受抑制。值得注意的是，Prx II 在 PDGF 刺激后被招募到 PDGFR，并抑制蛋白酪氨酸磷酸酶失活。Prx II 还在原代培养物和小鼠再狭窄模型中抑制 PDGFR 激活，包括血管平滑肌细胞的 PDGF 依赖性新生内膜增厚。崔等人(2005)得出的结论是，他们的结果证明了内源性过氧化物在 PDGF 信号传导中的局部作用，并表明了 Prx II 在心血管疾病中的生物学功能。

克拉奇马洛娃等人(2005)发现人间充质干细胞向骨形成细胞的分化受到表皮生长因子(EGF；131530 )而非PDGF的刺激。他们使用基于质谱的蛋白质组学来全面比较 EGF 和 PDGF 及其相关伙伴的酪氨酸磷酸化蛋白质。超过 90% 的这些信号蛋白被两种配体使用，而磷脂酰肌醇 3-激酶途径仅由 PDGF 激活，这表明它是一个可能的控制点。事实上，PDGF 刺激的细胞中磷脂酰肌醇 3-激酶（参见603157）的化学抑制消除了 2 种生长因子的差异效应，赋予 PDGF 完全分化效应。克拉奇马洛娃等人(2005)得出的结论是，他们的研究表明定量蛋白质组学可以直接比较整个信号网络并发现能够改变细胞命运的关键差异。

在动脉粥样硬化斑块的形成过程中，血管平滑肌细胞从生理收缩表型转变为病理生理合成表型。然后它们迁移到内膜，在那里增殖并产生细胞外基质。陈等人(2006)发现PDGFB和 IL1B ( 147720 ) 协同诱导培养的人主动脉平滑肌细胞的收缩到合成表型调节。PDGFB和 IL1B的表型调节涉及其相应受体 PDGFRB ( 173410 ) 和 IL1R1 ( 147810 ) 之间的串扰，并通过 PI3K（参见171834）/AKT（参见164730）/P70S6K ( 608938 ) 信号通路介导。

乔纳基等人(2008)发现PDGF刺激胎儿人PDGF反应性神经前体细胞(PRP)产生主要分化为少突胶质细胞的神经球，少突胶质细胞获得髓磷脂碱性蛋白( 159430 )表达，以及神经元和少量星形胶质细胞。FGF2 ( 134920 )与 PDGF 一起促进胎儿人 PRP 扩增和自我更新。相比之下，从胼胝体中分离出的成人 PRP 需要两倍的培养时间才能产生神经球，其中含有少突胶质细胞和星形胶质细胞，但不含有神经元。FGF2 不促进成人 PRP 自我更新。乔纳基等人(2008)得出的结论是，胎儿和成人 PRP 的内在增殖、表型和自我更新特性的差异表明它们是不同的群体，这可能导致不同的髓磷脂生产能力。

Geraldes 等人在培养的牛视网膜周细胞模型中(2009)证明高血糖持续激活 PRKCD ( 176977 ) 和 MAPK14，从而增加 SHP1 (PTPN6; 176883 ) 的表达，并且这种情况的发生与 NFKB 激活无关。这种信号级联导致 PDGFRB 去磷酸化和该受体的下游信号传导减少，从而导致周细胞凋亡，这是与糖尿病并发症相关的最具体的血管组织病理学（参见603933）。作者观察到糖尿病小鼠视网膜中 PRKCD 活性增加，无细胞毛细血管数量增加，而通过胰岛素治疗达到正常血糖后，这些现象是不可逆转的。与糖尿病年龄匹配的野生型小鼠不同，糖尿病 Prkcd -/- 小鼠没有表现出 MAPK14 或 SHP1 的激活、血管细胞中PDGFB信号传导的抑制或无细胞毛细血管的存在。作者还观察了糖尿病小鼠大脑周细胞和肾皮质中 PRKCD、MAPK14 和 SHP1 的激活。杰拉尔德斯等人(2009)得出结论，这代表了一种新的信号传导途径，高血糖可通过该途径诱导PDGFB抵抗并增加血管细胞凋亡，从而导致糖尿病血管并发症。

通过蛋白质印迹、免疫荧光和共聚焦显微镜分析，Charbonneau 等人(2016)证明受体酪氨酸激酶 PDGFR 在类风湿性关节炎 (RA; 180300 ) 滑膜细胞和滑膜组织中特异性上调。PDGFR 激活涉及由 TGFBR1 ( 190181 )/SMAD（参见601366）和 PI3K/AKT 途径介导的 TGFB 诱导的 PDGFB 上调。夏博诺等人(2016)提出过度反应的 TGFB/ PDGFB /PDGFR 通路参与 RA 滑膜细胞驱动的细胞外基质降解。

▼ 基因结构
达拉-法维拉等人(1981)确定 SIS 基因延伸超过约 12 kb 的区域，其中包括被 4 个插入序列中断的 1.2 kb v-sis 相关序列。

▼ 测绘
对胸苷激酶缺陷小鼠细胞和携带 22/17 易位的人成纤维细胞之间的杂交的研究表明，sis 基因位于 22q11-qter 区域（Dalla-Favera 等，1982）。斯旺等人(1982)还通过体细胞杂交将 c-sis 定位到 22 号染色体。他们指出，猿肉瘤病毒是唯一已知的灵长类来源的转化逆转录病毒。

通过原位杂交对种系染色体进行研究，Jhanwar 等人(1984)将 SIS 分配给 22q13.1，该位点位于参与费城染色体 22q11 形成的断点远端。朱丽叶等人(1985)从多位点连锁测试中得出结论，癌基因 SIS 位点最有可能位于 MB 远端，并且两者均位于 IGL 远端。得出以下暂定图：cen--IGL--0.10--D22S1--0.20--MB--0.07--(SIS，P1)。

在小鼠 SIS 中，映射到 15 号染色体（Kozak 等人，1983），这显示了与人类 22 号染色体同线性同源的其他证据——心肌黄酶-1 ( 613213 ) 和芳基硫酸酯酶 A ( 607574 ) 位于 MM15 和 HSA22 上。

在大多数尤文肉瘤病例中发现了涉及 22q12 的染色体易位 ( 612219 ) ( Aurias 等人, 1983 ; Turc-Carel 等人, 1983 )。贝切特等人(1984)表明 SIS 癌基因在尤文肉瘤中没有被激活。通过原位杂交，Bartram 等人(1984)得出结论，SIS 位于 22q12.3-22q13.1 区域，远离 CML 的断点 22q11 ( 608232 )，并且在 Ph1 阳性病例中，SIS 与 22 号染色体易位部分分离到各个染色体。 CML 但在 Ph1 阴性病例中仍保留在 22 号染色体上。因此，SIS 可能不参与恶性过程。

▼ 细胞遗传学
PDGFB /COL1A1融合基因

隆突性皮肤纤维肉瘤 (DFSP; 607907 ) 是一种中等恶性的浸润性皮肤肿瘤，具有特定的细胞遗传学特征，例如相互易位 t(17;22)(q22;q13) 和源自 t(17;22) 的多余环染色体。西蒙等人(1997)在基因组和 RNA 水平上描述了隆突性皮肤纤维肉瘤及其幼年型巨细胞成纤维细胞瘤中易位和环的断点。他们发现这些重排融合了PDGFB基因和 COL1A1 基因 ( 120150 )。西蒙等人(1997)评论说，PDGFB具有转化活性，并且是许多细胞类型的有效有丝分裂原，但其在致癌过程中的作用尚未完全了解。他们指出，迄今为止，COL1A1 和PDGFB均未涉及肿瘤易位。基因融合删除了PDGFB的外显子 1 ，并使该生长因子脱离其正常调节；参见190040.0002。

▼ 分子遗传学
中西等人(2007)使用来自 3 名无关 DFSP 患者的冰冻活检标本，使用 RT-PCR 检查 COL1A1/ PDGFB转录本，并鉴定出 COL1A1 外显子 25、外显子 31 和外显子 46 分别与 PDGFB 基因的外显子 2融合。临床特征和组织病理学没有表现出与不同转录本相关的任何特定特征。

脑膜瘤

据Bolger 等人报道，在一个有 4 人患脑膜瘤 ( 607174 ) 的家庭中，平均年龄比一般人群中发现的脑膜瘤患者年轻约 10 岁(1985)，斯密特等人(1990)鉴定出PDGFB (SIS)基因第五个内含子的缺失( 190040.0001 )。

特发性基底神经节钙化 5

凯勒等人(2013)在患有特发性基底神经节钙化-5 (IBGC5; 615483)的13个家族中的6个(18.8%)中鉴定了PDGFB基因中的6个不同的杂合推定功能丧失突变(参见例如190040.0003-190040.0007 )。该表型的特点是进行性神经系统症状，并与主要影响基底神经节的脑钙化相关，尽管一些患者有更广泛的钙化，影响丘脑、小脑或白质。症状包括运动障碍，如运动障碍或帕金森病、头痛、认知障碍和精神表现，包括冷漠和抑郁。一些患者没有症状。

▼ 动物模型
小鼠中Pdgfb基因或其受体基因的破坏会导致胚胎发生后期出现致命性出血和水肿，并导致肾小球系膜细胞缺失。林达尔等人(1997)发现缺乏Pdgfb的小鼠胚胎缺乏微血管周细胞（通常形成毛细血管壁的一部分），并形成大量毛细血管微动脉瘤，并在妊娠后期破裂。突变小鼠中萌芽毛细血管的内皮细胞似乎无法吸引 PDGF 受体 β 阳性周细胞祖细胞。周细胞可能有助于毛细血管壁的机械稳定性。PDGF 缺失小鼠表型之间的比较表明 PDGF 在肌成纤维细胞发育中的一般作用。

Enge 等人通过将Pdgfb消融靶向内皮细胞(2002)创造了可存活的小鼠，其整个中枢神经系统的周细胞密度存在广泛的个体间和个体内差异。他们发现周细胞密度与一系列视网膜微血管异常的形成之间存在很强的负相关性，这些异常让人想起在糖尿病人中看到的情况。当周细胞密度低于正常值的 50% 时，总是会发生增殖性视网膜病变。由于周细胞密度的减少足以引起小鼠视网膜病变，Enge 等人(2002)假设周细胞丢失也可能导致人类糖尿病性视网膜病变 (参见603933 )。

曹等人(2003)报道了两种血管生成因子 PDGF-BB 和 FGF2 ( 134920 )的组合，协同诱导血管网络，即使在血管生成因子耗尽后，血管网络仍保持稳定一年多。在大鼠和兔子缺血后肢模型中，股动脉结扎后，PDGF-BB 和 FGF2 一起显着刺激侧支动脉生成，血管化显着增加，爪子血流改善。PDGF-BB和FGF2之间的血管生成协同作用的可能机制涉及FGF2在新形成的血管中上调PDGF受体-α（PDGFRA；173490）和PDGF受体-β（PDGFRB；173410 ）的表达。曹等人(2003)表明单一的血管生成因子，包括 FGF2、VEGF ( 192240 ) 和 PDGF-BB，无法建立稳定的血管网络。相比之下，PDGF-BB和FGF2的组合，而不是PDGF-BB和VEGF或VEGF和FGF2的组合，协同诱导血管生成和持久的功能性血管。虽然血管生成因子 FGF2、VEGF 和 PDGF-BB 中的每一种都能够在短期内刺激血管生成，但这些因子中没有一个单独能够维持这些新形成的血管。

凯勒等人(2013)发现 4 个月大的Pdgfb等位基因纯合子小鼠的中脑和丘脑中出现了钙化结节簇。一岁时，突变小鼠出现更广泛的钙化，涉及基底前脑、中脑和脑桥。病斑呈点状，由磷酸钙组成。在Pdgfb缺失小鼠中转基因再表达2个野生型内皮Pdgfb拷贝可阻止脑钙化的发展，而1个拷贝的救援等位基因的再表达不能阻止钙化。研究结果表明，是内皮Pdgfb而非神经元Pdgfb驱动了病理。凯勒等人。（2013）推测脑钙化可能是由周细胞和血脑屏障缺陷引起的。

▼ 等位基因变异体（ 7 选例）：

.0001 脑膜瘤
PDGFB、135-BP DEL、IVS5
据Bolger 等人报道，在一个有 4 人患脑膜瘤 ( 607174 ) 的家庭中，平均年龄比一般人群中发现的脑膜瘤患者年轻约 10 岁(1985)，斯密特等人(1990)发现了 SIS 基因第五个内含子的缺失。通常，SIS 基因在该区域有一个 Alu 序列，其中包括 2 个完美的 130 个核苷酸的重复序列，间隔 5 bp。删除的等位基因缺少 1 个 130 bp 重复序列和中间的 5 bp。13 个散发性脑膜瘤中有 1 个的 DNA 中也发现了相同的缺失。缺失是否会导致 SIS 等位基因失活（类似于视网膜母细胞瘤和肾母细胞瘤发展过程中抑制基因功能的丧失），还是会激活 SIS 基因的表达，目前尚不清楚。HRAS 基因第四个内含子 ( 190020 ) 的点突变与过度表达相关 ( Cohen 和 Levinson, 1988 )。

.0002 隆突性皮肤纤维肉瘤，体细胞
PDGFB , PDGFB /COL1A1 融合
西蒙等人(1997)证明了 I 型胶原 (COL1A1; 120150 ) 基因的内含子 43 和血小板衍生生长因子-β 基因的内含子 1 之间的融合，导致了隆突性皮肤纤维肉瘤 (DFSP; 607907 )。融合过程删除了PDGFB的外显子 1 ，并释放了其生长因子的正常调节。通常，PDGFB被认为到达细胞表面以产生自分泌生长信号。对于假定的嵌合 COL1A1/ PDGFB蛋白，COL1A1 将提供信号肽，这是蛋白输出的先决条件。西蒙等人(1997)显示了所研究的 5 个肿瘤中 COL1A1 基因的 4 个不同区域的断裂，表明 COL1A1 对假定的嵌合蛋白的贡献可能是辅助的，并且不太可能对潜在的生长因子活性至关重要。通常，PDGFB由 N 端和 C 端肽酶加工成成熟的生长因子。这些酶识别的结构域存在于推定的嵌合 COL1A1/ PDGFB蛋白中，因为它们分别由PDGFB外显子 3 和外显子 6 编码。这表明假定的嵌合COL1A1/ PDGFB蛋白的蛋白水解加工可能与正常PDGFB一样发生。清水等人(1999)得出结论，与 DFSP 相关的 COL1A1/ PDGFB融合基因通过异位产生 PDGF-BB（通过二硫键连接形成的同二聚体）和自分泌环的形成来促进肿瘤形成。因此，他们的研究结果表明，通过使用 PDGF 受体激酶抑制剂，PDGF 受体可以成为 DFSP 和巨细胞成纤维细胞瘤药物治疗的靶点。

为了表征 COL1A1/ PDGFB融合蛋白的功能和结构特性，Shimizu 等人(1999)产生了稳定的 NIH 3T3 细胞系，该细胞系包含由 COL1A1 内含子 7/ PDGFB内含子 1 融合产生的肿瘤衍生嵌合基因。融合蛋白的表达导致这些细胞的形态转变和生长速率增加。PDGF受体激酶抑制剂逆转了转化的表型并降低了表达融合蛋白的细胞的生长速率，但对对照细胞没有影响。通过代谢标记细胞的PDGFB免疫沉淀以及PDGFB免疫沉淀随后使用 COL1A1 抗体进行免疫印迹，证明了二聚体融合蛋白前体的存在。脉冲追踪研究表明，COL1A1/ PDGFB前体被加工成最终产物，该最终产物与野生型 PDGF-BB（通过二硫键连接形成的同二聚体）没有区别。最后，COL1A1/ PDGFB表达细胞皮下注射到裸鼠体内后产生肿瘤，并且通过PDGF受体激酶抑制剂治疗减少肿瘤生长。清水等人(1999)得出结论，与 DFSP 相关的 COL1A1/ PDGFB融合基因通过异位产生 PDGF-BB 和形成自分泌环来促进肿瘤形成。因此，他们的研究结果表明，通过使用 PDGF 受体激酶抑制剂，PDGF 受体可以成为 DFSP 和巨细胞成纤维细胞瘤药物治疗的靶点。

西蒙等人(2001)证明表达 COL1A1- PDGFB嵌合蛋白的稳定转染克隆在裸鼠中变得不依赖生长因子并具有致瘤性。此外，转染细胞的上清液通过激活PDGFB受体途径显着刺激成纤维细胞生长。这些结果强烈表明与DFSP相关的嵌合基因表达通过以自分泌或旁分泌方式产生成熟的PDGFB来诱导肿瘤形成。

.0003 基底节钙化，特发性，5
PDGFB , GLN145TER
在塞尔维亚家族（S 家族）的受影响成员中，患有特发性基底神经节钙化-5（IBGC5；615483 ），最初由Kostic 等人报道。（2011），凯勒等人(2013)在PDGFB基因的外显子 4 中发现了一个杂合的 c.433C-T 转变，导致 gln145 到 ter (Q145X) 的取代。该突变是通过基因组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。该突变不存在于外显子组变异服务器数据库、173 个内部对照或 578 个祖先匹配对照中。预计该突变会导致蛋白质功能丧失。

.0004 基底节钙化，特发性，5
血小板衍生生长因子B ,LEU119PRO
Keller 等人在巴西家庭（家庭 B）的 3 名携带 IBGC5（615483）的成员中(2013)在PDGFB基因的外显子 4 中发现了一个杂合的 c.356T-C 转变，导致预测的受体结合环中由 leu119 变为 pro (L119P)。该突变不存在于外显子组变异服务器或 dbSNP 数据库、173 个内部对照或 378 个祖先匹配对照中。没有对该变体进行功能研究，但预计该突变会导致蛋白质功能丧失。（文中引用的核苷酸变化为 c.356T-C 和 c.356C-T；Keller (2013)确认正确的变化为 c.356T-C。）

.0005 基底节钙化，特发性，5
PDGFB , NT726G-C
Keller 等人在一个 3 代法国大家族（F 家族）的 9 名受影响成员中发现了 IBGC5（615483） (2013)在PDGFB基因的外显子 6 后发现杂合性 c.726G-C 颠换，导致蛋白质延伸至终止密码子 (Ter242TyrExtTer89) 之外。该突变不存在于外显子组变异服务器数据库或 173 个内部对照中。没有对该变体进行功能研究，但预计该突变会导致蛋白质功能丧失。

.0006 基底节钙化，特发性，5
PDGFB , ARG149TER
Keller 等人在患有 IBGC5 ( 615483 )的德国家庭（家庭 F8）的 5 名受影响成员中(2013)在PDGFB基因的外显子 4 中发现了一个杂合的 c.445C-T 转换，导致 arg149 到 ter (R149X) 的取代。该突变不存在于外显子组变异服务器数据库、173 个内部对照或 278 个德国对照中。预计该突变会导致蛋白质功能丧失。

.0007 基底节钙化，特发性，5
PDGFB、MET1？
在患有 IBGC5 ( 615483 )的家庭（家庭 10）的受影响成员中，Keller 等人(2013)在PDGFB基因的外显子 1 中发现了一个杂合的 c.3G-A 转变，导致翻译起始密码子的破坏。该突变不存在于外显子组变异服务器数据库或 173 个内部对照中。没有对该变体进行功能研究，但预计该突变会导致蛋白质功能丧失。