蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体型，O； PTPRO

肾小球上皮蛋白1；GLEPP1
蛋白质酪氨酸磷酸酶 PTP-U2；PTPU2

HGNC 批准的基因符号：PTPRO

细胞遗传学位置：12p12.3 基因组坐标（GRCh38）：12:15,322,333-15,598,330（来自 NCBI）

▼ 描述

PTPRO 蛋白，被 Wiggins 等人称为肾小球上皮蛋白-1（GLEPP1）（1995），是一种受体样膜蛋白酪氨酸磷酸酶，表达于肾脏足细胞足突的顶膜（Ozaltin et al., 2011）。

▼ 克隆和表达

Wiggins 等人（1995）从人肾皮质cDNA文库中克隆了GLEPP1基因，并表明其核苷酸序列和预测氨基酸序列分别与同源兔基因的核苷酸序列和预测氨基酸序列有90%和97%的同一性。人类 GLEPP1 基因预测蛋白质含有 1,188 个氨基酸。预测的 1,159 个氨基酸的成熟蛋白包含一个大的胞外结构域、一个跨膜结构域和一个胞内 PTPase 结构域。针对人 GLEPP1 融合蛋白产生的单克隆和多克隆抗体可识别分布仅限于人肾肾小球且表观分子量约为 200 kD 的蛋白质。

清宫等人（1995）报道了一种新型蛋白质酪氨酸磷酸酶的 cDNA，他们将其称为 PTP-U2。预测的蛋白质有 1,216 个氨基酸和 140 kD，包含单个跨膜结构域和单个细胞内催化结构域。胞外结构域包含 14 个假定的 N-糖基化位点和 8 个纤连蛋白 III 型样基序重复序列。他们检测到 PTPU2 在肾脏和大脑中以 5.4 kb 转录本表达，在肺和胎盘中以 3.5 kb 转录本表达。在人类白血病细胞系中也检测到了较小的转录本。各种分化诱导剂增强了基因表达。

PTPRO 基因是选择性剪接的（Ozaltin 等人的总结，2011）。

▼ 基因结构

PTPRO 基因包含 26 个外显子（Ozaltin 等人，2011 年总结）。

▼ 基因功能

莫蒂瓦拉等人（2003）证明了原发性和已形成的大鼠肝癌中 PTPRO 基因甲基化的抑制。莫蒂瓦拉等人（2004）显示在原发性人类肺肿瘤和几种人类肺癌细胞系中甲基化介导的该基因沉默，这是许多肿瘤抑制基因的特征之一。原发性肺肿瘤中 PTPRO 表达的降低与其 CpG 岛的甲基化状态相关。通过脱氧-5-氮杂胞苷处理使该基因去甲基化，导致其在肺癌细胞系中重新激活。PTPRO 在这些相同细胞中的过度表达抑制了贴壁依赖性生长，延迟了细胞从细胞周期停滞释放后重新进入细胞周期，并增加了细胞对细胞凋亡的敏感性。

▼通过荧光原位杂交（FISH）作图，Wiggins 等人（1995）将 GLEPP1 基因（也称为 PTPRO）分配给 12p13-p12。清宫等人（1995）通过FISH将PTPU2基因分配至12p13.3-p13.2。

▼ 分子遗传学

Ozaltin 等人对一个患有儿童期肾病综合征 6 型（NPHS6; 614196）的土耳其近亲家庭进行纯合性作图，然后进行候选基因测序（2011）在受影响的同胞中鉴定出 PTPRO 基因（600579.0001）中的纯合剪接位点突变。通过分析另外 17 个家庭的该基因，他们在另一个土耳其近亲家庭（600579.0002）的 3 个受影响的同胞中发现了不同的纯合突变。该家族中最年长的同胞具有最严重的表型，需要进行肾移植，他也携带 Podocin 基因杂合突变（R229Q；604766.0011），这被认为会加剧临床症状。

▼ 动物模型

沃拉姆等人（2000）发现小鼠中Ptpro的缺失导致足细胞结构的改变，使得正常的章鱼足细胞被简化为更像变形虫的结构，并且足突比正常的更短更宽。这些变化与足细胞中间细胞骨架蛋白波形蛋白分布的改变有关（193060）。突变小鼠的肾小球滤过率降低，肾小球去氧肾上腺素（602716）含量降低。然而，没有蛋白尿的证据。在切除一个或多个肾脏后，Ptpro 缺失小鼠的血压高于其野生型同窝小鼠。这些数据支持这样的结论：Ptpro 通过影响足细胞结构和功能而在调节肾小球压力/滤过率关系中发挥作用。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：.

0001 肾病综合征，6 型
PTPRO、IVS16DS、GT、+1
Ozaltin 等人通过纯合性作图，然后对患有 6 型肾病综合征（NPHS6; 614196）的土耳其近亲家庭进行候选基因测序（2011）鉴定了 PTPRO 基因内含子 16 中的纯合 2627G-T 颠换，导致外显子 16 的跳跃和 23 个高度保守的氨基酸（Glu854_Trp876del）的缺失。每个未受影响的父母都是杂合突变，这在 180 名土耳其对照组中没有发现。受影响个体的肾活检显示缩短的 PTPRO 蛋白的正确表达和膜定位。还存在局灶性节段性肾小球硬化和轻度局灶性肾小管间质纤维化和萎缩。电子显微镜显示弥漫性足突消失和肾小球基底膜广泛衰减，但没有增厚。

.0002 肾病综合征，6 型
PTPRO，IVS19DS，GA，+1
Ozaltin 等人在 3 名同胞中，由近亲土耳其父母所生，患有 6 型肾病综合征（NPHS6；614196）（2011）鉴定了 PTPRO 基因内含子 19 中的纯合 2745G-A 转变，导致外显子 19 的跳跃，并在外显子 20 的开头引入过早终止密码子（Asn888Lysfs*3），这被证明会导致无义介导的衰变。每个未受影响的父母都是杂合突变，这在 180 名土耳其对照组中没有发现。受影响个体的肾活检显示缺乏 PTPRO 免疫反应性，病理诊断为微小病变性疾病。38 个肾小球中有 3 个出现整体硬化，整体硬化的肾小球周围有狭窄的间质纤维化区域和肾小管萎缩。电子显微镜显示足细胞的弥漫性足突融合和广泛的微绒毛转化。最年长的同胞具有最严重的表型，需要进行肾移植，他也携带 Podocin 基因杂合突变（R229Q；604766.0011），这被认为会加剧临床症状。