尿苷二磷酸糖基转移酶 2 家族，成员 B17； UGT2B17

UDP 糖基转移酶 2 家族，成员 B17
UDP 葡萄糖醛酸基转移酶 2 家族，成员 B17

HGNC 批准的基因符号：UGT2B17

细胞遗传学位置：4q13.2 基因组坐标（GRCh38）：4:68,537,172-68,576,321（来自 NCBI）

▼ 描述

UGT2B17 属于 UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT；EC 2.4.1.17）家族，该酶催化葡萄糖醛酸从尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移到多种底物，包括类固醇激素。

▼ 克隆和表达

Beaulieu 等人（1996）从人类前列腺 cDNA 文库中克隆了与新型 UGT 相对应的 cDNA，称为 UGT2B17。序列分析预测UGT2B17基因编码530个氨基酸的多肽，具有8个氨基酸的信号序列和单个跨膜结构域。UGT2B17 的氨基酸序列与 UGT2B15（600069）的氨基酸序列有 94% 相同。RT-PCR分析显示UGT2B17在多种组织中表达，包括肝脏、睾丸、子宫、乳腺和前列腺。细胞系。

▼ 基因结构

Beaulieu 等人（1997）报道 UGT2B17 基因包含 6 个外显子，跨度约为 30 kb。

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通过荧光原位杂交作图，Beaulieu 等人（1997）将 UGT2B17 基因定位到染色体 4q13。该区域包含 3 个其他 UGT2B 基因的簇（参见 UGT2B7；600068）。

▼ 基因功能

Beaulieu 等人（1996）在 HK293 细胞中表达 UGT2B17 并测试其针对 60 多种底物的酶活性。其主要底物按反应性顺序依次为丁子香酚、4-甲基伞形酮、二氢睾酮、3-α-二醇、睾酮和雄酮。

葡萄糖醛酸化被认为可以使类固醇失活。二氢睾酮（DHT）和表皮生长因子（EGF；131530）已被证明可以抑制前列腺中雄激素的葡萄糖醛酸化（Beaulieu 等，1997）。通过使用报告基因构建体，Beaulieu 等人（1997）发现 UGT2B17 基因 5-prime 区域的 2.9-kb 片段足以赋予显着的基础转录活性，并表明 UGT2B17 表达受到雄激素和 EGF 的调节。作者表示，他们的结果证明了人类前列腺的生理效应子对 UGT2B17 基因的调节，并支持了 UGT 酶参与肝外组织中类固醇代谢的假设。

虽然人们普遍认为肝脏是类固醇葡萄糖醛酸化的主要部位，但 RT-PCR 分析显示 UGT2B 转录本在肝外类固醇靶组织（例如前列腺）中表达（Hum 等，1999）。对人类前列腺中雄激素代谢物的测量揭示了高水平的 C19 类固醇葡糖苷酸，例如雄酮葡糖苷酸和 3-α-二醇葡糖苷酸，从而表明 UGT2B 酶在雄激素代谢中发挥着重要作用（Belanger 等，1990）。为了研究 UGT2B 酶在前列腺靶细胞雄激素分解代谢中的作用，并确定它们作为有效激素信号终止剂的潜力，Barbier 等人（2000）分析了人前列腺中 UGT2B 表达的细胞定位。原位杂交研究表明，腺泡内衬的上皮细胞中存在 UGT2B 转录本。所有基底细胞均被强烈标记，而管腔分泌细胞被中等标记。使用特异性抗 UGT2B17 抗体，发现这种雄酮结合 UGT 酶仅在上皮基底细胞中表达。作者证明了雄激素结合 UGT2B 酶在人前列腺上皮中的表达，并首次显示了 UGT2B 同工型的细胞类型特异性表达。

▼ 分子遗传学

Murata 等人使用 cDNA 表达克隆（2003）鉴定了一种由 UGT2B17 编码的新型次要组织相容性抗原，该抗原不是由多态性产生的，而是由干细胞 HLA 相同同胞供体中 UGT2B17 的纯合缺失产生的。在干细胞移植和移植物抗宿主病（GVHD；参见 614395）发作后，用编码 UGT2B17 中心部分肽的构建体转染并由 HLA-A29 呈递的靶细胞被从受者外周血克隆的 CD8 阳性细胞毒性淋巴细胞（CTL）识别。使用多个引物对的 PCR 分析证实供体细胞中不存在 UGT2B17 表达，但受体细胞中不存在。36 名对照个体中有 4 名（11%）发现 UGT2B17 基因缺失。RT-PCR 和斑点印迹分析检测到肝脏、结肠、小肠和胰腺是 GVHD 中经常靶向的组织，而在其他组织中很少或没有表达。移植前的受体树突状细胞和 B 细胞（而非 T 细胞）表达 UGT2B17，并通过特定 CTL 诱导 IFNG（147570）表达。村田等人（2003）得出结论，基因缺失导致的差异蛋白表达是产生次要组织相容性抗原的机制。

UGT2B17 和 UGT2B15 基因具有 95% 的序列同一性，并且似乎代表串联重复。Wilson 等人使用基因特异性引物（2004）证明，在一些人类DNA样本中，跨越整个UGT2B17基因的150-kb基因组区间（601903.0001）不存在，这表明UGT2B17作为与UGT2B15相关的缺失多态性存在于人类基因组中。UGT2B17 缺失多态性显示非裔美国人和白种人之间存在孟德尔分离和等位基因频率差异。

每个个体的 UGT2B17 基因拷贝数从 0 到 2 不等，非洲、欧洲和东亚人群的平均拷贝数也存在差异。薛等人（2008）表明如此高度的地理变异是不寻常的，并调查了其进化历史。他们重新解释了基因组该区域的参考序列，该序列是由由人为间隙分隔的 2 个不同等位基因错误组装而成的。校正后的组装将多态性鉴定为由约 4.9 kb 片段重复之间的非等位基因同源重组引起的 117 kb 缺失，并允许鉴定缺失断点。薛等人（2008）对来自 3 个 HapMap 和 1 个扩展 HapMap 群体以及 1 只黑猩猩的 91 名人类的断点 12 kb DNA 进行了重新测序。多样性异常高，通过两种不同的方法估计最近共同祖先的时间为 2.4 至 300 万年，有欧洲平衡选择的证据。相比之下，东亚地区的多样性较低，单一单倍型占主导地位，这表明该地区的缺失存在正向选择。

在一项涉及患有骨质疏松症相关髋部骨折的中国个体的病例对照研究中（BMND12；612560），Yang 等人（2008）确定了由 150 kb 多态性缺失引起的 UGT2B17 基因拷贝数变异（CNV）与骨质疏松性骨折之间的关联。在中国人和白人个体的孤立样本中，他们发现 UGT2B17 CNV 与骨质疏松性骨折的主要危险因素之间始终存在显着关联。没有 UGT2B17 的个体的睾酮和雌二醇浓度明显较高。杨等人（2008）得出结论，UGT2B17 CNV 在骨质疏松症的发病机制中发挥重要作用。

McCarroll 等人分析了 3 个造血干细胞移植（HSCT）队列中常见的基因缺失（2009）发现，当供体和受体因 UGT2B17 基因纯合缺失而不匹配时，移植物抗宿主病（GVHD）的风险更大（比值比，2.5；p = 0.0005）。风险增加仅限于供体 UGT2B17 阴性且受者 UGT2B17 阳性的移植组。麦卡罗尔等人（2009）提出人类基因组结构变异可能与同种免疫疾病有关。

睾酮滥用通常通过尿睾酮/表睾酮（T/E）比率进行评估，高于 4.0 的水平被认为是可疑的。为了研究 UGT2B17 ins/del 多态性对睾酮排泄和睾酮给药后 T/E 比值的影响，Schulze 等人（2008）对 55 名具有 2 个、1 个或无 UGT2B17 基因插入等位基因（ins/ins、ins/del 或 del/del）的健康男性志愿者进行单次肌肉注射 500 mg 庚酸睾酮。计算给药后葡萄糖醛酸睾酮（TG）的尿排泄量和15天内的T/E比值。舒尔茨等人（2008）发现TG排泄率增加的程度和速度高度依赖于UGT2B17基因型，与del/del组相比，ins/ins组的平均最大增加量高出20倍。在 del/del 受试者中，40% 的人在给药后 15 天的任何一天中从未达到 4.0 的 T/E 比率。当应用 del/del（1.0）和其他基因型（6.0）的区分截止水平时，del/del 组的敏感性显着增加，并且其他基因型的假阳性被消除。作者得出的结论是，考虑雄激素配置的遗传变异将提高睾酮兴奋剂测试的敏感性和特异性。

▼ 群体遗传学

Jakobsson 等人（2006）发现 UGT2B17 del/del 基因型在 74 名韩国男性（66.7%）中比在 122 名瑞典男性（9.3%）中更为常见。

Menard 等人使用 100 名健康、无血缘关系的白人志愿者的 DNA（2009）描述了常见的 UGT2B17 和 UGT2B28（606497）缺失，并观察到 UGT2B17 和 UGT2B28 的 CNV 在白种人中的发生率分别为 27% 和 13.5%，其中 43% 携带两个基因的 2 个拷贝，57% 携带至少 1 个缺失。UGT2B17 和 UGT2B28 的 CNV 与 UGT2B15 基因（600069）中的 D85Y 多态性（rs1902023）共现，产生 7 种不同的单倍型。作者得出结论，在不评估 UGT2B28 和 UGT2B15 中的 D85Y 变异的情况下分析 UGT2B17 的 CNV 可能会高估或低估每个基因的表型影响。

Sudmant 等人通过分析 159 个人类基因组的短读长映射深度（2010）证明了对小至 1.9 kb 对（0 到 48 个拷贝）的绝对拷贝数的准确估计。苏德曼等人（2010）鉴定了 410 万个“单一独特核苷酸”位置，可提供区分特定拷贝的信息，并使用它们对高度重复的基因家族中特定旁系同源物的拷贝和内容进行基因分型。这些数据确定了与大脑发育相关的基因的人类特异性扩展，例如 GPRIN2（611240）和 SRGAP2（606524），它们与神经突的生长和分支有关。还包括与小头畸形和大头畸形相关的大脑特异性 HYDIN2 基因（610813）；DRD5（126453），多巴胺 D5 受体；和 GTF2I（601679）转录因子，其中的删除与 Williams-Beuren 综合征（194050）患者等患者的视觉空间和社交能力缺陷有关。Sudmant 等人的数据（2010）还揭示了广泛的群体遗传多样性，特别是在基因 NPEPPS（606793）、UGT2B17 和 NBPF1（610501）以及 LILRA3（604818）中，LILRA3（604818）是人类基因组中拷贝数分层程度最高的基因。此外，苏德曼等人（2010）检测到与人类基因转换一致的特征。这是人类基因组中按拷贝数分类最高的基因。此外，苏德曼等人（2010）检测到与人类基因转换一致的特征。这是人类基因组中按拷贝数分类最高的基因。此外，苏德曼等人（2010）检测到与人类基因转换一致的特征。

▼ 等位基因变体（1 个选定示例）：.

0001 骨矿物质密度定量性状基因座 12
UGT2B17，150-KB DEL
在对 350 名患有骨质疏松症相关髋部骨折的中国老年人（BMND12; 612560）和 350 名地理和年龄匹配的对照者进行拷贝数变异（CNV）的病例对照全基因组分析中，Yang 等人（2008）发现染色体 4q13.2 上的 CNV 与骨质疏松性骨折密切相关（p = 2.0 x 10（-4），校正 p = 0.02；比值比 = 1.73）。作者对 60 名中国人（Affymetrix 拷贝数分析工具（CNAT）预测的每种拷贝数基因型各 20 人）进行 PCR、电泳以及实时 PCR，在染色体 4q13.2 处发现了跨越整个 UGT2B17 基因的 150 kb 缺失区间。作者在一个孤立的中国样本中复制了 UGT2B17 CNV 与骨质疏松性骨折之间的关联，该样本包括 399 例骨质疏松相关髋部骨折病例和 400 例年龄匹配的对照组（p = 6. 34 x 10（-3）），并证明具有现有 UGT2B17 基因的个体骨质疏松性骨折的风险增加（比值比 = 1.58；p = 0.01）。杨等人（2008）还在689名中国人和1,000名白种人的孤立样本中发现UGT2B17 CNV与骨质疏松性骨折的主要危险因素之间存在一致的显着关联，并且在236名中国年轻男性的孤立样本中，他们证明没有UGT2B17的个体具有显着更高的睾酮和雌二醇浓度。