NLR 家族，包含 PYRIN 结构域 1； NLRP1

含有 NACHT 结构域、富含亮氨酸重复序列和 PYD 的蛋白质 1；NALP1
死亡效应器丝状形成 CED4 样凋亡蛋白；DEFCAP
KIAA0926
CARD7
NLRP1A，小鼠，同系物；NLRP1A

此条目中代表的其他实体：

DEFCAP-L，包含
DEFCAP-S，包含

HGNC 批准的基因符号：NLRP1

细胞遗传学定位：17p13.2 基因组坐标（GRCh38）：17:5,501,395-5,584,508（来自 NCBI）

▼ 描述

在线虫中编码 Ced 蛋白的基因对于在发育过程中启动细胞凋亡至关重要。哺乳动物 Ced4 同源物包括 APAF1（602233）和 NOD1/CARD4（605980）。DEFCAP 是哺乳动物 Ced4 蛋白家族的成员，能够诱导细胞凋亡（Hlaing 等，2001）。

▼ 克隆和表达

通过筛选编码大脑中表达的大蛋白的 cDNA，Nagase 等人（1999）鉴定了编码 KIAA0926 的 cDNA。推导的 1,429 个氨基酸的蛋白质预计与胎盘核糖核酸酶抑制剂（RNH; 173320）具有 42% 的一致性。RT-PCR分析检测到大多数组织中表达较弱，其中脾脏中表达最高。

Martinon等人通过蛋白质数据库搜索含有pyrin（608107）结构域（PYD）的蛋白质（2001）鉴定了 NALP1 和 NALP2（609364），因此用符号表示“包含 NACHT、LRR 和 PYD 的蛋白质”。作者指出，NACHT 和 LRR 结构域存在于参与炎症或细胞凋亡的蛋白质中，例如 NAIP（600355）和 CIITA（600005）。序列分析表明，PYD 与 DED、CARD 和 DD 结构域一起，是死亡结构域折叠超家族的第四个潜在成员。然而，结合分析表明含有 PYD 的蛋白质仅与其他 PYD 蛋白质相互作用。

通过使用基于 KIAA0926 的引物对慢性粒细胞白血病（K562） cDNA 文库进行数据库搜索和 PCR，Hlaing 等人（2001）分离出编码死亡效应丝形成 Ced4 样凋亡蛋白或 DEFCAP-S 和 DEFCAP-L 的短亚型和长亚型的 cDNA。较长的异构体包括一个 132 bp 的插入，在 1,473 个氨基酸的蛋白质中编码额外的富含亮氨酸重复序列（LRR）。序列分析预测这两种蛋白均含有 C 端 CARD 结构域、LRR 和核苷酸结合结构域，其位置与 NOD1 和 APAF1 的位置不同。N 端热蛋白样基序（PLM）与其他哺乳动物蛋白（如 ASC（CARD5））一样保守，并且在进化上也是保守的，如与斑马鱼 ASC1 的序列比对中所见。Northern印迹分析显示表达量约为7.0-和8。大多数组织中都有 0-kb 转录物，其中在外周血白细胞、心脏、胸腺和脾脏中含量最高，但在大脑中没有。在 K562 细胞中检测到高水平的表达，而在其他癌细胞系中表达较弱或没有表达。半定量 RT-PCR 分析检测到正常组织和癌细胞系中的两种亚型。荧光显微镜显示弥漫性细胞质定位。

索勒等人（2013）检查了从解剖的整个眼球获得的人类胎儿和成人眼组织中NLRP1的表达，并观察了成人角膜以及成人和24周胎儿组织中的表达，包括脉络膜、巩膜、角膜、视神经、成人视网膜和胎儿视网膜/视网膜色素上皮。此外，NLRP1 在屈光性角膜切除术期间获得的角膜上皮中表达。

钟等人（2016）检查了人类蛋白质图谱 RNA-seq 数据库中 NLRP1 的组织表达谱，观察到 NLRP1 广泛表达，其中皮肤在所有测试的组织中表达量最高。对 3 种主要皮肤细胞类型的转录水平的分析表明，通过 RT-PCR 可以在角质形成细胞和成纤维细胞中轻松检测到 NLRP1，但在黑素细胞中则不然。Zhu等人使用RNAscope对石蜡保存的原始人类皮肤样本进行原位染色（2016）观察到 NLRP1 mRNA 在整个表皮和无毛皮肤和足底皮肤的真皮成纤维细胞以及毛囊等表皮附属物中表达。这些结果证实了 RT-PCR 结果，并通过免疫组织化学染色得到证实。

▼

通过辐射混合分析进行绘图，Nagase 等人（1999）将 KIAA0926 基因定位到 17 号染色体。通过相同的方法，Hlaing 等人（2001）将 DEFCAP 基因定位到染色体 17p13。

▼ 基因功能

通过免疫沉淀分析，Hlaing 等人（2001）证明两种 DEFCAP 亚型与 CASP2（600639）相互作用强烈，但与 CASP9（602234）相互作用较弱。全长 DEFCAP-L（而非 DEFCAP-S）在乳腺癌细胞中的瞬时过表达导致显着的细胞凋亡。

随着母亲年龄的增长，卵母细胞能力下降是人类不孕的一个主要因素。为了研究小鼠模型中年龄依赖性分子变化，Hamatani 等人（2004）使用 22K 寡核苷酸微阵列比较了从 5 至 6 周龄小鼠收集的中期 II 卵母细胞与从 42 至 45 周龄小鼠收集的卵母细胞的表达谱。在检测到转录本的约 11,000 个基因中，约 5% 显示出统计上显着的表达变化。随着衰老而减少的转录本中有一组卵母细胞特异性基因，它们是人类 NAHT、富含亮氨酸重复序列和含有 PYD（NALP）基因家族的成员。

Faustin 等人使用纯化的重组蛋白（2007）重建了 NALP1 炎症小体，以表征炎症小体组装和 CASP1（147678）激活的要求。NALP1 寡聚化分两步进行，需要微生物产物胞壁酰二肽，然后是三磷酸核糖核苷酸。ASC（PYCARD; 606838）增强了 NALP1 对 CASP1 的激活。福斯坦等人（2007）得出结论，NALP1 是宿主防御病原体中细菌成分的直接传感器。

瓜尔达等人（2009）将小鼠脾细胞幼稚型、记忆型和调节性 T 细胞亚群与骨髓来源的巨噬细胞一起孵育，并用抗 Cd3 刺激它们（参见 186740），然后进行脂多糖激活和 ATP 刺激。他们发现，在记忆性 Cd4（186940）阳性 T 细胞存在的情况下，炎症体介导的 Casp1 激活和成熟 Il1b（147720）的分泌被阻断，但其他 T 细胞亚群则不然。随后的研究表明，Nalp1 和 Nalp3（NLRP3; 606416）的多种激活剂，但 Nlrc4（606831）的炎症小体功能不受记忆或体外激活的 Cd4 阳性 T 细胞的抑制。Nalp3 炎性体功能的抑制需要细胞间接触。在 Nalp3 依赖性腹膜炎小鼠模型中，效应 Cd4 阳性 T 细胞也减少了中性粒细胞的募集。瓜尔达等人。

格雷戈里等人（2011）发现卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV） Orf63 是人类 NLRP1 的病毒同源物。Orf63 阻断 NLRP1 依赖性先天免疫反应，包括 CASP1 激活以及白细胞介素 IL1B 和 IL18 的加工（600953）。KSHV Orf63 与 NLRP1、NLRP3 和 NOD2 相互作用（605956）。Orf63 表达的抑制导致 KSHV 生命周期中 IL1B 表达增加。此外，NLRP1 的抑制对于子代病毒的有效重新激活和产生是必要的。Gregory 等人认为，病毒同源物会破坏细胞 NLR 的功能（2011） NLR 介导的先天免疫的调节对于疱疹病毒的终生持续存在很重要。

在 NLRP1 的生化分析中，Zhong 等人（2016）观察到 NLRP1 PYD 充当自动抑制域，与其他已知炎症小体传感器的 PYD 不同。他们提出，尽管NLRP1同时具有PYD和CARD结构域，但在功能上应将其归类为包含NOD、LRR和CARD（NLRC）的蛋白质，而不是包含NOD、LRR和pyrin结构域（NLRP）的蛋白质。钟等人（2016）还证明，NLRP1 PYD 与 LRR 结构域非冗余地发挥作用，以维持 NLRP1 处于非活性单体形式，并且单体到寡聚体的转变是 NLRP1 炎性体激活的必要步骤，需要 FIIND 结构域的自蛋白水解切割。

桑德斯特罗姆等人（2019）发现 NLRP1B 的裂解导致蛋白酶体介导的 NLRP1B 氨基末端结构域降解，释放出羧基末端片段，该片段是 CASP1 的有效激活剂。蛋白酶体介导的 NLRP1B 降解对于 NLRP1B 激活既必要又充分。桑德斯特罗姆等人（2019）鉴定了 IpaH7.8（一种福氏志贺菌泛素连接酶分泌效应子）作为诱导 NLRP1B 降解和激活的酶。

崔等人（2019）使用全基因组 CRISPR-Cas9 敲除筛选来鉴定 NLRP1B 介导的细胞焦亡所需的基因，并发现炭疽致死因子金属蛋白酶通过 N 端规则蛋白酶体降解途径诱导细胞死亡。炭疽致死因子直接裂解 NLRP1B，诱导 N 端规则介导的 NLRP1B N 末端降解，并释放 NLRP1B C 末端以激活半胱天冬酶-1。小分子 DPP8/9（606819/608258）抑制剂也会诱导 NLRP1B N 末端的蛋白酶体降解，但不是通过 N 末端规则途径。

罗宾逊等人（2020）报道人类 NLRP1 被肠道病毒的 3C 蛋白酶激活，例如人类鼻病毒（HRV）。3C 蛋白酶直接在 glu130 和 gly131 之间的单个位点裂解人 NLRP1。这种裂解通过滞蛋白/ZER1/ZYG11B 复合物触发 N-甘氨酸介导的自抑制 NLRP1 N 端片段降解（参见 618673），从而释放激活的 C 端片段。活人 HRV 感染原代人气道上皮细胞会触发 NLRP1 依赖性炎症小体激活和白细胞介素 18（IL18; 600953）分泌。这些发现证实 3C 蛋白酶是人类 NLRP1 炎症小体的病原体来源触发因素，并表明 NLRP1 可能导致气道炎症性疾病。

▼ 分子遗传学

白癜风相关自身免疫性疾病易感性

在全身性白癜风患者中，多种自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的发病率有所增加（Jin 等，2007）。在白癜风患者的一级亲属中，这些相同疾病的发生频率也有所增加，这表明一些家族对此类自身免疫和自身炎症性疾病具有遗传倾向。为了鉴定与 17p13 区域（VAMAS1; 606579）相关的白癜风相关自身免疫性疾病易感性的基因，Jin 等人（2007）对 114 个患有白癜风及相关自身免疫和自身炎症疾病的家族进行了精细的遗传关联和 DNA 序列分析。关联分析将 NALP1 鉴定为候选基因。使用来自受影响家族的 DNA 以及 NALP1 内部和周围的其他 SNP 进行的精细关联图谱显示，特定变异与单独的白癜风、与扩展的自身免疫和自身炎症疾病表型或两者都有关联。NALP1 SNP 的条件逻辑回归分析表明，至少有 2 个变异孤立地影响疾病风险。金等人（2007）鉴定了 NALP1 区域中的 15 个 SNP，预计会导致 NALP1 蛋白中的非同义氨基酸取代。其中只有 1 个（leu155 到他的；606636.0001）显示出与单独的白癜风和自身免疫性炎症性疾病相关的证据（通过谱系不平衡检验，分别为 p = 0.002 和 p = 0.001）。

多发性自愈性掌跖癌

一位来自法国高加索家庭的受影响母子最初被诊断为角膜上皮内角化不良和外胚层发育不良，但后来被Zhong等人诊断为多发性自愈性掌跖癌（MSPC；615225）（2016），索勒等人（2013）鉴定了 NLRP1 基因（M77T; 606636.0002）中的错义突变杂合性，该突变与疾病分离，并且在 672 名对照者或 61 名外显子组测序受试者的 DNA 中未发现。

在 2 个大的不相关的多代家族中，孤立出常染色体显性 MSPC，并且已知 TGFBR1 基因（190181）突变呈阴性，Zhong 等人（2016）在 NLRP1 基因中发现了 2 个不同的杂合错义突变，A54T（606636.0003）和 A66V（606636.0004），它们在每个家族中与疾病分离。对全部位于热蛋白结构域（PYD）内的 3 个 MSPC 相关突变的功能分析表明，所有 3 个突变均增加了炎性体激活，可能是通过破坏 PYD 依赖性自抑制来实现的。使用蓝色天然 PAGE 来可视化野生型和患者衍生的突变 NLRP1 蛋白的天然构象的实验表明，野生型 NLRP1 在没有配体的情况下作为非活性单体存在，与推定配体的结合迅速导致 NLRP1 以依赖于 FIIND 结构域内的自蛋白水解切割的方式自寡聚化。然而，这种自我抑制机制随着 PYD 结构域的突变而消失，引发组成型自我寡聚化和自发炎症小体激活。

钟等人（2016）报道了一个近亲家庭，其中一对姐妹和兄弟具有 MSPC 临床特征以及手臂、腿和下躯干上多个离散和半融合的苔藓样丘疹，其 NLRP1 基因框内缺失是纯合的（606636.0005）。该缺失存在于其父母的杂合性中，他们表现出较轻微的皮肤缺陷，但在未受影响的同胞中未发现该缺失。功能分析表明，该缺失是一种功能获得性变异，会导致炎症小体激活增加。作者诊断患者患有家族性慢性苔藓样角化病（内卡姆病）。

关节炎和角化不良的自身炎症

Grandemange 等人在来自阿尔及利亚近亲家庭的 2 位表兄弟姐妹中分离出了常染色体隐性遗传自身炎症、关节炎和角化不良（AIADK; 617388）（2016）鉴定了 NLRP1 基因错义突变的纯合性（R726W; 606636.0006）。对一名类似受影响的荷兰女孩进行的 NLRP1 桑格测序显示，存在从头错义突变的杂合性（P1214R；606636.0007）。

先天性青少年复发性呼吸道乳头状瘤病

Drutman 等人的 2 名兄弟，由近亲父母所生，患有常染色体隐性遗传性先天性青少年复发性呼吸道乳头状瘤病（JRRP; 618803）（2019）鉴定了 NLRP1 基因中的纯合错义突变（T755N; 606636.0008）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。转染该突变的患者来源的角质形成细胞和 HEK293 细胞显示出突变蛋白的表达，该蛋白已发生自发寡聚化。过度表达该突变的患者细胞和培养的永生化角质形成细胞均显示 IL1B（147720）产量增加，这与炎症小体激活增加和功能获得效应一致。

▼ 进化

Vasseur 等人使用群体遗传学方法来定义自然选择驱动不同人群中 NOD 样微生物受体（NLR）进化的方式（2012）鉴定了 2,084 个 SNP，包括 396 个非同义 SNP、4 个无义变体和 12 个编码区插入/缺失。总体而言，NALP 亚家族的成员（包括 NLRP1 至 NLRP14（609665））经历了强烈的纯化选择，功能多样性很少。相比之下，NOD/IPAF 亚家族的成员，包括 NOD1 至 NOD4（NLRC5；613537），以及 NOD9（NLRX1；611947）、CIITA 和 NLRC4，经历了弱负选择。在将研究范围扩大到其他主要微生物传感器家族后，Vasseur 等人。

▼ 动物模型

使用化学诱变，Masters 等人（2012）培育出 Nlrp1a 中具有激活 glu593-to-pro（Q593P）突变的小鼠。该突变可能发生在 NAHT 和 LRR 结构域之间的蛋白质柔性接头区域。尽管大体上正常，但 Q593P 突变纯合子小鼠的多个器官患有中性粒细胞炎症性疾病。该疾病依赖于 Il1b 和 Casp1，但不依赖于 Asc 和 Casp11（CASP4；602664）。纯合子 Q593P 小鼠的 Il18 水平升高。组织学分析表明，同样缺乏 Il18 的 Q593P 小鼠循环中性粒细胞和死亡率增加，这与心肌炎的增加有关。相比之下，这些小鼠没有出现肝炎，这表明 IL18 可以预防心肌炎，但会增强肝脏炎症。Q593P小鼠因化疗或淋巴细胞性脉络膜脑膜炎感染而诱发造血应激，导致长期血细胞减少、骨髓增生和免疫抑制。缺乏 Nlrp1a 的小鼠表现出从这些压力中恢复的能力增强，这表明 NLRP1 作为细胞哨兵来提醒 CASP1 造血压力和感染。

▼ 等位基因变异体（8 个选定示例）：

.0001 白癜风相关多种自身免疫性疾病易感性 1
NLRP1、LEU155HIS
在一项针对白癜风相关多种自身免疫性疾病（VAMAS1; 606579）家族的研究中，Jin 等人（2007）发现 NALP1 基因编码区 leu155 与 his（L155H; rs12150220）的非同义变化与单纯白癜风以及自身免疫和自身炎症疾病的易感性相关。L155H 取代发生在 NALP1 多肽的 N 端热蛋白和 NACHT 结构域之间，位于灵长类进化过程中高度保守的区域内。还发现与启动子区域的另一个 SNP 存在关联。

.0002 掌跖癌，多发性自愈性
NLRP1，MET77THR
一位来自高加索裔法国家庭（MSPC-FR-1）的母子最初被诊断为角膜上皮内角化不良和外胚层发育不良，但后来被钟等人诊断为多发性自愈性掌跖癌（MSPC; 615225）（2016），索勒等人（2013）鉴定了 NRLP1 基因外显子 1 中 c.230T-C 转变的杂合性，导致第四个 α 螺旋末端的保守残基发生 met77 至 thr（M77T）取代，预计会破坏蛋白质结构的稳定性。在未受影响的祖父母中不存在该突变，在 672 名对照者或 61 名外显子组测序受试者的 DNA 中也未发现该突变。

.0003 掌跖癌，多发性自愈
NLRP1，ALA54THR
在突尼斯一个大的 5 代家族（MSPC-TN-1）中，患有多发性自愈性掌跖癌（MSPC; 615225），最初由 Mamai 等人研究（2015），钟等人（2016）鉴定了 NLRP1 基因外显子 1 中 GA 转换（chr17.5,487,118GA, GRCh37）的杂合性，导致 PYD 结构域内高度保守的残基处由 ala54 替换为 thr（A54T）。作者指出，据报道，突尼斯家庭的一名成员尽管是 A54T 突变的携带者，但没有任何症状，这表明可能存在修饰等位基因。转染的 293T 细胞的功能分析表明，与野生型 NLRP1 相比，A54T 突变体的炎症小体激活增加。对野生型和突变体 NLRP1 天然构象的分析表明，野生型蛋白以单体形式存在，仅在配体存在时才发生自寡聚化，而 A54T 突变体则经历组成型自寡聚化，导致自发性炎症小体激活。下一代 RNA 测序表征了 A54T 突变对角质形成细胞基因表达的影响，结果显示 IL1（参见 147760）/NFKB（164011）信号通路基因显着富集，包括应激反应性分泌因子和已知的促炎细胞因子，以及角质形成细胞分化标记物。钟等人（2016）得出的结论是，这些患者中出现的复发性局灶性角化过度生长是 IL1 驱动的促炎和增殖性旁分泌信号传导的直接结果。而 A54T 突变体经历组成型自身寡聚化，导致自发炎症小体激活。下一代 RNA 测序表征了 A54T 突变对角质形成细胞基因表达的影响，结果显示 IL1（参见 147760）/NFKB（164011）信号通路基因显着富集，包括应激反应性分泌因子和已知的促炎细胞因子，以及角质形成细胞分化标记物。钟等人（2016）得出的结论是，这些患者中出现的复发性局灶性角化过度生长是 IL1 驱动的促炎和增殖性旁分泌信号传导的直接结果。而 A54T 突变体经历组成型自身寡聚化，导致自发炎症小体激活。下一代 RNA 测序表征了 A54T 突变对角质形成细胞基因表达的影响，结果显示 IL1（参见 147760）/NFKB（164011）信号通路基因显着富集，包括应激反应性分泌因子和已知的促炎细胞因子，以及角质形成细胞分化标记物。钟等人（2016）得出的结论是，这些患者中出现的复发性局灶性角化过度生长是 IL1 驱动的促炎和增殖性旁分泌信号传导的直接结果。下一代 RNA 测序表征了 A54T 突变对角质形成细胞基因表达的影响，结果显示 IL1（参见 147760）/NFKB（164011）信号通路基因显着富集，包括应激反应性分泌因子和已知的促炎细胞因子，以及角质形成细胞分化标记物。钟等人（2016）得出的结论是，这些患者中出现的复发性局灶性角化过度生长是 IL1 驱动的促炎和增殖性旁分泌信号传导的直接结果。下一代 RNA 测序表征了 A54T 突变对角质形成细胞基因表达的影响，结果显示 IL1（参见 147760）/NFKB（164011）信号通路基因显着富集，包括应激反应性分泌因子和已知的促炎细胞因子，以及角质形成细胞分化标记物。钟等人（2016）得出的结论是，这些患者中出现的复发性局灶性角化过度生长是 IL1 驱动的促炎和增殖性旁分泌信号传导的直接结果。

.0004 掌跖癌，多发自愈
NLRP1，ALA66VAL
在患有多发性自愈性掌跖癌（MSPC; 615225）的 4 代家族（MSPC-RO-1）的受影响成员中，Zhong 等人（2016）鉴定了 NLRP1 PYD 结构域内高度保守残基处的 ala66 至 val（A66V）取代的杂合性。该突变与家族中的疾病完全分离。转染的 293T 细胞的功能分析表明，与野生型 NLRP1 相比，A66V 突变体的炎症小体激活增加。对野生型和突变体 NLRP1 天然构象的分析表明，野生型蛋白以单体形式存在，仅在配体存在时才自寡聚化，而 A66V 突变体则经历组成型自寡聚化，导致自发性炎症小体激活。下一代 RNA 测序表征了 A66V 突变对角质形成细胞基因表达的影响，结果显示 IL1（参见 147760）/NFKB（164011）信号通路基因显着富集，包括应激反应性分泌因子和已知的促炎细胞因子，以及角质形成细胞分化标记物。钟等人（2016）得出的结论是，这些患者中出现的复发性局灶性角化过度生长是 IL1 驱动的促炎和增殖性旁分泌信号传导的直接结果。

.0005 掌跖癌，多发自愈
NLRP1，EX5DEL
在来自近亲家庭的 2 名受影响同胞中，其特征为多发性自愈性掌跖癌（MSPC; 615225）以及多发离散和半汇合的苔藓样丘疹，Zhong 等人（2016）鉴定了 NLRP1 基因外显子 5 缺失的纯合性，导致内部框内缺失（Phe787_Arg843del），从而去除了 6 个富含亮氨酸重复序列（LRR）中的第一个以及前面的接头区域的一部分。该缺失存在于其父母的杂合性中，他们表现出较轻微的皮肤缺陷，但在未受影响的同胞中未发现该缺失。转染的 293T 细胞的功能分析表明，与野生型 NLRP1 相比，F787_R843del 突变体的炎症小体激活增加。对野生型和突变体 NLRP1 天然构象的分析表明，野生型蛋白以单体形式存在，仅在配体存在时才自寡聚化，而 F787_R843del 突变体则经历组成型自寡聚化，导致自发炎症体激活。钟等人（2016）诊断患者患有家族性慢性苔藓样角化病（Nekam 病，FKLC）。

.0006 伴有关节炎和角化不良的自身炎症
NLRP1、ARG726TRP（rs776245016）
Grandemange 等人在一名来自阿尔及利亚近亲家庭的 16 岁男孩和 8 岁女孩中分离出常染色体隐性自身炎症与关节炎和角化不良（AIADK; 617388）（2016）鉴定了 NLRP1 基因中 c.2176C-T 转换（c.2176C-T，NM_033004.3）的纯合性，导致 NACHT 和 LRR 结构域之间的保守区域内的残基处的 arg726 至 trp（R726W）取代。这个男孩最初是由吉拉德等人描述的（2006）。该突变在家族中随疾病分离，在 95 个阿尔及利亚对照、1000 个基因组计划或外显子组变异服务器数据库中均未发现。然而，ExAC 数据库中的 5 个个体中报告了该变异处于杂合状态。

.0007 伴有关节炎和角化不良的自身炎症
NLRP1, PRO1214ARG
在一名患有关节炎和角化不良的自身炎症（AIADK; 617388）的 10 岁荷兰女孩中，Grandemange 等人（2016）鉴定了 NLRP1 基因中从头 c.3641C-G 颠换（c.3641C-G, NM_033004.3）的杂合性，导致 FIIND 结构域内 pro1214 到 arg（P1214R）的取代。她未受影响的父母、110 条对照染色体、1000 基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中均不存在该突变。

.0008 呼吸性乳头状瘤病，青少年复发性，先天性（1 个家族）
NLRP1，THR755ASN
Drutman 等人的 2 名兄弟，由近亲父母所生，患有常染色体隐性遗传性先天性青少年复发性呼吸道乳头状瘤病（JRRP; 618803）（2019）鉴定了 NLRP1 基因中的纯合 c.2819C-A 颠换（c.2819C-A，NM_033004），导致高度保守残基处的 thr755 至 asn（T755N）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。转染该突变的患者来源的角质形成细胞和 HEK293 细胞显示出突变蛋白的表达，该蛋白已发生自发寡聚化。过度表达该突变的患者细胞和培养的永生化角质形成细胞均显示 IL1B 产量增加（147720）。