T框 转录因子 18； TBX18
- T框 18
HGNC 批准的基因符号：TBX18
细胞遗传学定位：6q14.3 基因组坐标（GRCh38）：6:84,732,495-84,764,597（来自 NCBI）
▼ 描述
TBX18 基因是 T框 转录因子基因 Tbx1 亚家族的成员，在小鼠胚胎发生过程中在多个位点表达（Vivante 等人总结，2015）。
▼ 克隆和表达
小鼠 T（Brachyury） 基因的突变（参见 601397）会导致中胚层形成缺陷。几个相关基因（T框 基因家族的成员）编码类似的 N 末端 DNA 结合域（T框），并在人类胚胎发育中发挥关键作用。例如，人类 TBX5（601620） 和 TBX3（601621） 的突变分别导致发育障碍 Holt-Oram 综合征（142900） 和尺乳综合征（181450）。通过EST数据库同源性搜索，Yi等人（1999） 鉴定了一个新的 cDNA 克隆，称为 TBX18，具有完整版本的 T 框区域。TBX18蛋白中的T框序列与小鼠Tbx15/Tbx8中的T框序列最为相似，具有95%的氨基酸相似性和92%的同一性。
通过免疫组织化学，Vivante 等人（2015） 表明 Tbx18 定位于小鼠肾盂和输尿管平滑肌细胞。
▼ 基因功能
蔡等（2008）报道了在小鼠中鉴定出一种以前未知的源自心外膜器官的心肌细胞谱系。这些表达 T框 转录因子 Tbx18 的祖细胞迁移到心脏外表面形成心外膜，然后对心室间隔以及心房和心室壁中的肌细胞做出重大贡献。表达 Tbx18 的心脏祖细胞也会产生心脏成纤维细胞和冠状平滑肌细胞。蔡等人（2008） 得出的结论是，Tbx18 心外膜前细胞的多能性为应用这些祖细胞影响心脏修复和再生提供了理论框架。
Wiese 等人利用遗传谱系分析、敲除研究和外植体测定（2009） 发现 Tbx18 是从间充质前体建立小鼠窦房结大头结构所必需的。随后，Tbx3 诱导起搏器基因表达以实现起搏器功能。
▼
通过辐射混合分析进行绘图，Yi 等人（1999） 将人类 TBX18 基因定位到染色体 6q14-q15。
▼ 分子遗传学
Vivante 等人在患有先天性肾脏和泌尿道异常 2（CAKUT2; 143400） 的多代西班牙裔大家庭的受影响成员中（2015） 鉴定了 TBX18 基因中的杂合截断突变（c.1010delG; 604613.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分离。对 1,295 名不相关的 CAKUT 个体的 TBX18 基因进行直接外显子测序，发现 3 个家族的 TBX18 基因中存在另外 2 个错义突变（604613.0002 和 604613.0003）。HEK293细胞的体外功能表达测定表明，所有突变蛋白，甚至是截短蛋白，都正确定位于细胞核，能够同源二聚化，并且与野生型相比具有延长的半衰期，所有这些都符合显性失活效应而不是单倍体不足。与野生型相比，这 3 种蛋白质还表现出显着较低的抑制活性，这与功能丧失一致。对截短突变的具体研究证实了显性失活剂量依赖性效应。维万特等人（2015） 的结论是，该表型是由于肾发生过程中输尿管平滑肌细胞发育受损造成的。
▼ 动物模型
Bussen 等人（2004） 发现 Tbx18 缺陷的小鼠表现出具有横突和近端肋骨的蒂扩张，这些元素源自后外侧巩膜切开器。在 Tbx18 突变体胚胎中建立了前/后体节极性，但并未维持。在体节成熟过程中，后体节区室扩张，很可能是由于后体细胞侵入前体节所致。在前外侧巩膜切开术中，Tbx18 充当抗凋亡因子。异位表达实验表明，Tbx18 可以以牺牲后体节室为代价来促进前体节。布森等人（2004） 得出结论，Tbx18 作用于 Mesp2（605195） 和 δ/Notch（参见 DL1 606582） 信号下游，以维持前体节室和后体节室的分离。
在 Tbx18 -/- 小鼠中，Airik 等人（2006） 发现预期输尿管间充质细胞大部分错位到肾脏表面。剩余的输尿管间充质细胞增殖减少，未能分化为平滑肌，而是变成纤维和韧带组织。输尿管平滑肌的缺失导致出生时输尿管短积水和肾积水。
维万特等人（2015） 发现 74% 纯合 Tbx18 缺失的新生小鼠患有肾盂输尿管连接部梗阻。其余 26% 有双侧输尿管积水。只有约 7% 的杂合突变小鼠具有轻度近端输尿管，这与隐性遗传一致，并且单倍体不足仅发挥很小的作用。
▼ 等位基因变异（3 个选定示例）：
.0001 肾脏和尿路先天性异常 2
TBX18、1-BP DEL、1010G
Vivante 等人发现，患有先天性肾脏和尿路异常的 2 代西班牙裔家庭（CAKUT2；143400） 的 7 名受影响成员表现为肾盂输尿管连接部梗阻（UPJO）（2015） 在 TBX18 基因的外显子 7 中发现了杂合 1-bp 缺失（c.1010delG, NM_001080508.1），导致移码和提前终止（Gly337ValfsTer19）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在 1000 个基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中，或在 104 名种族匹配的对照或患有其他肾脏疾病的患者中没有发现。HEK293 细胞的体外功能表达测定表明，该突变导致功能丧失，并具有显性失活效应。
.0002 肾脏和尿路先天性异常 2
TBX18，HIS524TYR
Vivante 等人发现，来自 2 个不相关的阿尔巴尼亚家庭的 4 名患有先天性肾脏和泌尿道异常的个体 - 2（CAKUT2; 143400） 分别表现为双肾、肾不对称、肾积水和小肾脏（2015） 在 TBX18 基因的外显子 8 中鉴定出杂合的 c.1570C-T 转换（c.1570C-T, NM_001080508.1），导致保守残基处发生 his524 到 tyr（H524Y） 取代。在 1000 个基因组计划、外显子组变异服务器和 ExAC 数据库的约 120,000 个对照中发现了两次该突变。该家族是从 1,295 名患有 CAKUT 的无关个体中确定的，这些个体接受了 TBX18 基因的外显子测序。HEK293 细胞的体外功能表达测定表明，该突变导致功能丧失。
.0003 肾脏和尿路先天性异常 2
TBX18，LYS163GLU
Vivante 等人在一位患有先天性肾脏和尿路异常 2（CAKUT2; 143400） 的英国患者中，表现为肾小回声、膀胱输尿管反流和肾发育不良（2015） 在 TBX18 基因的外显子 2 中鉴定出杂合的 c.487A-G 转换（c.487A-G，NM_001080508.1），导致 T框 结构域内的保守残基处发生 lys163-to-glu（K163E） 取代。该突变不存在于 1000 个基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中，也不存在于 104 名种族匹配的对照或患有其他肾脏疾病的患者中。该家族是从 1,295 名患有 CAKUT 的无关个体中确定的，这些个体接受了 TBX18 基因的外显子测序。电泳迁移率变动分析表明，该突变改变了 TBX18 与其 DNA 上同源位点的结合。matched controls or patients with other renal diseases. The family was ascertained from 1,295 unrelated individuals with CAKUT who underwent exon sequencing of the TBX18 gene. Electrophoretic mobility shift assays showed that the mutation altered TBX18 binding to its cognate site on DNA.
