色素性干皮病，变种; XPV
- DNA 修复率正常的色素性干皮病
- DNA 合成缺陷导致的光敏性
▼ 描述
着色性干皮病是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是对阳光的敏感性增加和 DNA 修复缺陷。有关该疾病的一般概述，请参阅 XPA（278700）。
一些着色性干皮病患者被发现具有正常的 DNA 切除修复，但复制后修复有缺陷（Lehman 等，1975）。这种 XP“变体”类型的特点是新合成的 DNA 在紫外线照射后从低分子量向高分子量转化时存在缺陷（Masutani 等人，1999）。
所谓的“色素性干皮病”显然与 XP 变体相同，其特点是丢失了一种基因产物，该基因产物允许正常细胞在紫外线损伤部位不间断地复制 DNA（Cleaver 等，1980）。
▼ 临床特征
Fujiwara 等人（1981） 报告了对一名 8 岁男孩的培养细胞的研究，该男孩是表亲父母的儿子，他们认为该男孩患有一种“新”形式的光照性皮肤病，且在紫外线后 DNA 合成的恢复方面存在缺陷。他对阳光敏感，但没有生长迟缓、小头畸形、先天畸形或其他异常。来自患者的细胞在紫外线照射后显示出正常的核苷酸切除修复，但 DNA 合成的恢复有缺陷。生化结果将这种 XP 变体与 7 个已知的 XP 互补组区分开来，后者显示出核苷酸切除修复方面的缺陷。
▼ 诊断
伊藤等人（1996）报道了一种诊断 XPV 的方法，该方法利用放射自显影测量 DNA 修复的 3 种细胞标记：非计划 DNA 合成（UDS）、RNA 合成恢复（RRS） 和紫外线照射后复制 DNA 合成（RDS） 的恢复。XPV 患者的成纤维细胞表现出正常的 UDS 和 RRS，但 RDS 减少，接触咖啡因会加剧这种情况。伊藤等人（2000） 使用这种方法来表征 2 位 XPV 患者及其杂合父母的细胞。来自杂合亲本的细胞显示出正常水平的 UDS、RRS 和 RDS，但 RDS 在 1 mM 咖啡因存在下降低（相对于正常对照为 53 +/- 8%）。此外，在没有咖啡因的情况下，细胞表现出正常的紫外线存活率，但在存在 1 mM 咖啡因的情况下，细胞的紫外线存活率略有下降。
▼ 发病机制
尽管具有 XP 的临床特征，包括皮肤癌发病率增加，但 XP 变体患者的细胞仅比正常细胞对紫外线稍微敏感，但对其诱变效应明显更敏感。王等人（1991） 用携带基因作为突变目标的紫外线照射穿梭载体转染 XP 变异细胞系，允许质粒复制，并确定诱导突变的频率和谱。XPV 细胞中的突变体随剂量呈线性增加，斜率比正常细胞的斜率陡 5 倍。大多数突变体含有碱基取代和涉及二嘧啶的取代；28% 的突变涉及 AT 碱基对，而正常细胞中这一比例为 11%。
DNA 聚合酶 eta（POLH; 603968） 可进行跨损伤合成，超过 UV 光产物，并且在易患癌症的 XPV 综合征中存在缺陷。XPV 细胞对紫外线的轻微敏感性因低浓度咖啡因而显着增强。Despras 等人使用 DNA 梳理（2010） 表明跨损伤合成缺陷导致人类细胞中活跃复制叉数量大幅减少和停滞复制叉比例较高。在受辐射的 XPV 细胞中复制过程中形成了广泛的单链 DNA 区域，导致低 UVC 剂量后 ATR/CHK1（601215/603078） 通路过度激活。照射后添加低浓度咖啡因显着降低 XPV 细胞中 CHK1 的激活并消除 DNA 合成。虽然 7-羟基十字孢菌素（UCN-01） 抑制 CHK1 活性可防止野生型细胞中 UVC 诱导的 S 期延迟，但它会通过增加叉停顿而加剧 XPV 细胞中的复制缺陷。因此，UCN-01 与咖啡因一样使 XPV 细胞对 UVC 敏感。作者得出的结论是，POLH 在停滞的分叉上起作用以恢复其进展，从而防止在低 UVC 剂量后需要有效的复制检查点。在缺乏 POLH 的情况下，CHK1 激酶对于通过替代途径（通过叉稳定）恢复复制至关重要。防止在低 UVC 剂量后需要有效的复制检查点。在缺乏 POLH 的情况下，CHK1 激酶对于通过替代途径（通过叉稳定）恢复复制至关重要。防止在低 UVC 剂量后需要有效的复制检查点。在缺乏 POLH 的情况下，CHK1 激酶对于通过替代途径（通过叉稳定）恢复复制至关重要。
▼ 分子遗传学
Masutani 等人（1999） 鉴定了 POLH 基因并确定它是酵母 Rad30 的人类同源物。作者在来自 XPV 患者的细胞系中发现了 POLH 基因（603968.0001-603968.0005） 的突变。
约翰逊等人（1999） 孤立克隆了酿酒酵母 Rad30 的人类同源物，并鉴定了 XPV 患者的蛋白质截短突变（603968.0006-603968.0011）。
