免疫缺陷33； IMD33

侵袭性肺炎球菌疾病，复发性隔离，2，前；IPD2，前

免疫缺陷 33（IMD33）是一种 X 连锁隐性遗传疾病，仅影响男性。它的特点是早发型严重感染，通常由肺炎球菌、流感嗜血杆菌和非典型分枝杆菌引起，尽管也检测到了其他微生物。免疫学检查可能显示不同的异常或可能是正常的。紊乱包括丙种球蛋白血症伴低丙种球蛋白血症、IgG2 减少、IgM 和 IgA 水平异常以及类别转换记忆 B 细胞减少。对疫苗接种的反应往往很差，但变化多端；特别是，大多数患者不会产生针对某些多糖疫苗（尤其是肺炎球菌）的抗体。其他免疫异常可能包括 NK 细胞毒性功能受损、IL1B（147720）或 TNFA（191160）刺激后细胞因子产生受损、IL6 水平低（147620）、IL12 低（见 161561），IFNG 降低（147570）。患者没有明显的 T 细胞增殖异常，但信号通路（例如 CD40LG（300386）/CD40（109535））可能受到干扰。免疫表型存在异质性，导致临床病程高度可变，很可能是由于亚效突变的不同影响所致。使用抗生素和静脉注射免疫球蛋白治疗通常是有益的；造血干细胞移植可能不是必需的，但可能是有效的。尽管有些患者可能有圆锥形牙齿或牙齿发育不良，但通常不存在少汗性外胚层发育不良的特征（Orange 等人，2004 年；Filipe-Santos 等人，2006 年；Salt 等人，2008 年；Heller 等人，2020 年总结）。尽管信号通路，例如 CD40LG（300386）/CD40（109535）可能会受到干扰。免疫表型存在异质性，导致临床病程高度可变，很可能是由于亚效突变的不同影响所致。使用抗生素和静脉注射免疫球蛋白治疗通常是有益的；造血干细胞移植可能不是必需的，但可能是有效的。尽管有些患者可能有圆锥形牙齿或牙齿发育不良，但通常不存在少汗性外胚层发育不良的特征（Orange 等人，2004 年；Filipe-Santos 等人，2006 年；Salt 等人，2008 年；Heller 等人，2020 年总结）。尽管信号通路，例如 CD40LG（300386）/CD40（109535）可能会受到干扰。免疫表型存在异质性，导致临床病程高度可变，很可能是由于亚效突变的不同影响所致。使用抗生素和静脉注射免疫球蛋白治疗通常是有益的；造血干细胞移植可能不是必需的，但可能是有效的。尽管有些患者可能有圆锥形牙齿或牙齿发育不良，但通常不存在少汗性外胚层发育不良的特征（Orange 等人，2004 年；Filipe-Santos 等人，2006 年；Salt 等人，2008 年；Heller 等人，2020 年总结）。最有可能是由于亚态突变的不同影响。使用抗生素和静脉注射免疫球蛋白治疗通常是有益的；造血干细胞移植可能不是必需的，但可能是有效的。尽管有些患者可能有圆锥形牙齿或牙齿发育不良，但通常不存在少汗性外胚层发育不良的特征（Orange 等人，2004 年；Filipe-Santos 等人，2006 年；Salt 等人，2008 年；Heller 等人，2020 年总结）。最有可能是由于亚态突变的不同影响。使用抗生素和静脉注射免疫球蛋白治疗通常是有益的；造血干细胞移植可能不是必需的，但可能是有效的。尽管有些患者可能有圆锥形牙齿或牙齿发育不良，但通常不存在少汗性外胚层发育不良的特征（Orange 等人，2004 年；Filipe-Santos 等人，2006 年；Salt 等人，2008 年；Heller 等人，2020 年总结）。

▼ 临床特征

奥兰治等人（2004）报道了一名男孩（患者 5）在 5 岁时免疫接种后出现流感嗜血杆菌败血症，随后出现皮肤分枝杆菌感染。病史显示可能是早期细菌性肺炎。他对分枝杆菌治疗有反应，没有复发。与对照组相比，他没有低丙种球蛋白血症，但某些 IgG 亚群的水平降低，并且 NK 细胞的细胞毒活性降低。该男孩没有外胚层发育不良的临床证据。奥兰治等人（2004）报告了该患者的随访情况，该患者被描述为一名 15 岁男孩，具有特定的感染易感性和免疫缺陷模式。他在 3 至 7 岁时曾患过 4 次肺炎，并在 5 岁时患过 B 型流感嗜血杆菌败血症。他的总 IgG 水平正常，但 IgG3 水平从未超过 10 mg/dL，并且没有针对破伤风类毒素（尽管接受了免疫接种）或流感嗜血杆菌多核糖基磷酸的特异性抗体；他接受了免疫球蛋白替代治疗。实验室研究显示免疫功能不同程度受损，CD40 诱导的 B 细胞增殖减少、Toll 样受体诱导的 TNF 产生变化以及 NFKB 核转位部分减少。他没有外胚层发育不良，牙列、毛发样式和排汗正常。可变 Toll 样受体诱导的 TNF 产生，并部分减少 NFKB 核转位。他没有外胚层发育不良，牙列、毛发样式和排汗正常。可变 Toll 样受体诱导的 TNF 产生，并部分减少 NFKB 核转位。他没有外胚层发育不良，牙列、毛发样式和排汗正常。

尼休斯等人（2004）报道了一名男孩，其父母均健康且无亲属关系，居住在德国，患有 IMD33，没有外胚层发育不良的迹象。从 15 个月大起，他就多次遭受播散性鸟分枝杆菌病（主要影响淋巴结和骨骼）。7岁时，他被诊断出患有流感嗜血杆菌和肺炎链球菌引起的支气管扩张。11岁时，患者出现由肠炎沙门氏菌引起的肠外疾病。12岁时，他出现严重的自身免疫性溶血性贫血，并死于单纯疱疹病毒1型脑膜脑炎。免疫学检查显示 IgA 和 IgG 水平较低，血清 IgM 水平明显较高，γ-IFN 水平较低。血清中未检测到白喉类毒素和破伤风类毒素抗体，尽管进行了常规疫苗接种，但抗流感嗜血杆菌的抗体滴度仍然很低。该患者还出现了低血清抗肺炎链球菌抗体滴度，并且没有同种异体血凝素抗体。排除了高 IgM 综合征（308230）的已知分子原因。尽管缺乏记忆 B 细胞，但 2 岁和 4 岁时，T、B 和 NK 淋巴细胞的数量以及 CD4+ 和 CD8+ T 淋巴细胞亚群的比例均在正常范围内。T 淋巴细胞对有丝分裂原的增殖反应正常。尽管缺乏记忆 B 细胞，但 2 岁和 4 岁时，NK 淋巴细胞以及 CD4+ 和 CD8+ T 淋巴细胞亚群的比例均在正常范围内。T 淋巴细胞对有丝分裂原的增殖反应正常。尽管缺乏记忆 B 细胞，但 2 岁和 4 岁时，NK 淋巴细胞以及 CD4+ 和 CD8+ T 淋巴细胞亚群的比例均在正常范围内。T 淋巴细胞对有丝分裂原的增殖反应正常。

库等人（2005）报道了 2 名无血缘关系的男孩患有 IMD33。他们在出生后的最初几年就出现反复出现的严重全身性细菌感染，包括肺炎球菌、流感嗜血杆菌、假单胞菌以及念珠菌。尽管 1 名患者 IgM 较低，但免疫球蛋白水平正常。尽管反复感染，但两名患者均未产生肺炎球菌抗体。患者 1 无法对肺炎球菌多糖疫苗产生抗体反应。然而，两人都对流感嗜血杆菌疫苗有反应，而患者 2 对破伤风类毒素也有反应。两名患者均没有外胚层发育不良的特征，尽管他们有牙齿发育不全和圆锥形门牙。一名患者的母亲有圆锥形牙齿，而另一名患者的母亲没有临床异常。海勒等人（2020）报告了 Ku 等人报告的一名患者的随访情况（2005），指出他成功接受了 IVIg 治疗，并在 25 岁时过上了孤立的生活。

库等人（2007）描述了一名 4.5 岁男孩，其父母是无血缘关系的比利时人，IMD33。据指出，他患有圆锥形切牙牙齿发育不全，但皮肤干燥，出汗正常。他接受了所有常规疫苗接种，没有产生不良影响。15个月时，因肺炎链球菌33型引起的持续发热、口腔蜂窝织炎入院。静脉注射头孢呋辛7天后完全康复，但仍出现反复肺炎链球菌33型侵袭性感染。23个月时开始连续接种肺炎球菌疫苗，但再次出现肺炎链球菌血清型反复侵袭性感染。 23. 免疫学检查显示白细胞和淋巴细胞数量正常，Ig 水平正常，T、B 和 NK 细胞数量正常。他对多次疫苗接种的抗体反应受损。当患者 3 岁 8 个月大时，开始每月使用静脉注射免疫球蛋白进行预防性治疗。对患者成纤维细胞的研究表明，对 IL1B 和 TNFA 刺激的反应受损。该反应和其他反应表明 TOLL/IL1R 信号通路下游存在缺陷（参见 603030）。

菲利普-桑托斯等人（2006）报道了一个多重美国亲属（亲属 A），其中 4 个男孩以 X 连锁隐性遗传模式患上播散性分枝杆菌病。所有患者均未接种 BCG 疫苗，但均在 5 至 14 岁之间出现播散性鸟支原体感染。一些人出现了其他反复出现的流感嗜血杆菌和肠杆菌严重菌血症感染。一名无血缘关系的意大利/塞尔维亚血统男孩（B 族）在 2 个月大时接种了 BCG 疫苗，并在 2 岁时出现播散性疾病。8岁时，他的临床状况良好，无需接受治疗。另一名无亲属关系的德国血统男孩在儿童时期患有反复感染，包括支气管炎、肺炎和流感嗜血杆菌，并在 11 岁时出现分枝杆菌病。在所有患者中，实验室研究显示，免疫细胞数量正常，T细胞增殖反应正常，免疫球蛋白正常，对疫苗接种（包括肺炎球菌）有适当的抗体反应，尽管这种反应较低且有些延迟。对所有患者的详细免疫学研究表明，单核细胞和抗原呈递细胞中的 CD40 信号传导受损、NFκB 核积聚延迟以及表达 CD40L 的 T 细胞分泌 IL12 受损。这导致 T 细胞产生 γ-IFN 的能力受损，最终导致分枝杆菌感染的易感性增加。然而，B 细胞的 CD40 依赖性增殖和免疫球蛋白类别转换正常，患者的血液和成纤维细胞对其他 NFKB 激活剂（如 TNFA、IL1B 和 LPS）有反应。有些患者的牙齿稀疏或呈圆锥形，

盐等人（2008）报道了一名男孩反复感染，包括肺孢子虫、巨细胞病毒和轮状病毒。他的免疫球蛋白和对白喉、破伤风和乙型流感嗜血杆菌的抗体反应正常，但对肺炎球菌疫苗的反应较差。详细的免疫学研究表明 NK 细胞功能受损，并且通过 NFKB 途径的 T 细胞受体信号传导受损的证据。Toll 样受体功能似乎正常。他没有外胚层发育不良的证据。

弗兰斯等人（2017）报道了一名患有 IMD33 的 2 岁男孩。他在 1 岁时因假单胞菌感染而出现中耳炎和乳突炎，后来又出现 EBV 感染。实验室研究显示低丙种球蛋白血症、多糖抗体缺乏以及转换记忆 B 细胞水平低。患者外周血细胞对 IL1B 的反应显示出 IL6 产生轻度受损。他没有外胚层发育不良的迹象。免疫球蛋白疗法导致临床改善。

布瓦松等人（2019）报告了来自欧洲家庭（家庭 A）的 2 名兄弟和来自日本家庭（家庭 B）的一名男孩患有严重的 IMD33。患者在婴儿期就出现严重的全身感染，包括克雷伯氏菌、呼吸道合胞病毒、肠杆菌、大肠杆菌、真菌感染和HHV6。尽管免疫指标基本正常，但1例患者无IgA并出现低丙种球蛋白血症，对破伤风和流感嗜血杆菌疫苗接种反应不佳。两名患者还存在其他变异异常，包括 IgG 水平低、白细胞高、短暂性中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症和 NK 细胞水平低。在所研究的 1 名患者中，LPS 和 IFNG 产生的 TNFA 产生受损。所有患者均没有外胚层发育不良的特征；全部在 9 个月大时死亡。A家的母亲有轻度IP特征。

海勒等人（2020）报道了一名患有 IMD33 的男孩（患者 2），但没有外胚层发育不良。他患有反复感染，包括呼吸道感染和口腔 HSV1。免疫球蛋白水平和破伤风抗体正常，但他对多糖疫苗的反应受损。他成功接受了 IVIg 治疗。

临床变异性

许等人（2018）报告了 4 名成年男性，包括 2 名同胞，他们在 26 岁至 38 岁之间出现播散性分枝杆菌感染。所有人都曾有过儿童期反复感染（包括流感嗜血杆菌）的长期病史。一名患者的 IgM 水平较低，IgA 水平升高，并且对肺炎球菌、流感和麻疹疫苗接种反应不佳。没有人有外胚层发育不良的明确证据。其中三名患者死于分枝杆菌感染；第四名患者无法清除感染。

▼ 临床管理

大多数 IMD33 患者对 IVIg 和预防性抗生素反应良好（Frans 等人，2017 年；Heller 等人，2020 年）。

一些 IMD33 患者已成功进行骨髓移植，但结果各不相同，并且少数患者可能患有持续性结肠炎。不存在外胚层发育不良可能与更好的结果相关（Abbott et al., 2014）。

▼ 遗传

Filipe-Santos 等人报告的 IMD33 在家族中的遗传模式（2006）与X连锁隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Orange 等人在一名 IMD33 的 15 岁男孩中（2004）在 IKBKG 基因（300248.0018）中发现了一个从头半合子剪接位点突变，导致外显子 9 的跳跃和 19 个残基的删除，其中一些残基影响了亮氨酸拉链（LZ）结构域。对患者外周血和颊上皮细胞的分析表明存在突变型和野生型转录本。使用针对 LZ 结构域的抗体进行的蛋白质印迹分析显示，患者细胞中几乎检测不到 IKBKG 蛋白水平，而针对锌指结构域的抗体则显示出正常的蛋白水平。一些正常转录本的存在可以解释该患者没有外胚层发育不良迹象的免疫缺陷。体外功能表达研究显示受损，但并非不存在，与对照组相比，受刺激的患者 B 细胞中 NFKB 的核易位，以及对 TNFA 的不同反应。奥兰治等人（2004）假设外显子 9 对于外胚层发育可能是可有可无的。

Niehues 等人报道的 IMD33 男孩（2004），普尔等人（2006）在 NEMO 基因（300248.0019）的外显子 2 中发现半合子 1-bp 插入，导致提前终止。普尔等人（2006）表明位于插入下游的 Kozakian 蛋氨酸密码子允许重新启动翻译。研究结果表明，NH2 截短的 NEMO 蛋白的剩余产量足以满足正常胎儿发育和随后皮肤附属器的正常发育，但不足以发展保护性免疫反应。

Ku 等人在 2 名 IMD33 的无关男孩中（2005）鉴定了 IKBKG 基因中的半合子突变（c.811_828del, 300248.0025 和 L80P, 300248.0026）。突变发生在蛋白质的卷曲螺旋结构域中。患者细胞的蛋白质印迹分析显示存在 IKBKG 蛋白，但与对照组相比，成纤维细胞对 TNFA 和 IL1B 的 IL6 产生较差。研究结果与亚等位基因一致。患者有牙齿发育不全和圆锥形牙齿，但没有外胚层发育不良的其他特征。一位携带者母亲也有圆锥形的牙齿。

Filipe-Santos 等人在来自 3 个不相关亲属的 IMD33 受影响男性中（2006）鉴定了 NEMO 基因中的 2 个半合子错义突变（E315A，300248.0021 和 R319Q，300248.0022），这两个突变都发生在 LZ 结构域中，预计会破坏盐桥。蛋白质印迹和流式细胞分析显示突变 NEMO 蛋白的正常表达。患者单核细胞对大多数刺激反应正常，但由于单核细胞和树突细胞中 CD40（109535）信号传导缺陷，响应 PHA 丝裂原的 IFNG（147570）和 IL12（参见 161561）产生受到损害。菲利普-桑托斯等人（2006）得出结论，NEMO 中破坏亮氨酸拉链结构域的突变为 X 连锁隐性免疫缺陷提供了遗传病因，并对分枝杆菌疾病具有特殊的易感性。

Ku 等人在一名患有 IMD33 的比利时男孩中（2007）鉴定了 IKBKG 基因（R173G; 300248.0023）中的半合子突变，该突变导致异常剪接。蛋白质印迹分析显示，与对照相比，该蛋白水平降低，与部分 IKBKG 缺陷一致。母亲的这种突变是杂合的。

Frans 等人在一名患有 IMD33 的 2 岁男孩中（2017）在 IKBKG 基因中发现了一个半合子错义突变（E57K; 300248.0029）。该突变影响了蛋白质的 N 末端结构域。他的母亲也携带该突变，有反复鼻呼吸道感染史，但没有 IP 迹象。该变体在 ExAC 数据库中的出现频率较低（0.001）。与对照组相比，用 IL1B 刺激后，患者外周血细胞的 IL6 产量略有下降。然而，患者成纤维细胞中的 NEMO 表达正常，并且 IKBA 在 IL1B 或 TNFA 刺激后正常降解，表明该突变具有特定作用。转染突变的 IKBKG 缺失细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，用 TNFA 或 IL1B 刺激后，IL6 的产生轻度受损。弗兰斯等人（2017）指出影响 NEMO N 末端的突变往往会导致免疫球蛋白产量减少；作者推测该变体具有亚构效应。

Hsu 等人在来自 3 个不相关家庭的 4 名患有 IMD33 的成年男性中表现为播散性分枝杆菌感染（2018）在 IKBKG 基因的 5-prime 非翻译区中鉴定出半合子剪接位点突变。来自 2 个家族（家族 A 和 B）的 3 名患者在第一个非翻译外显子的最后一个碱基处携带 c.1-16G-C 颠换（300248.0030）。来自C家族的患者在邻近的内含子中携带半合子c.1-16+GT。对 c.1-16G-C 突变患者的细胞分析显示，存在剪接异常，导致外显子 1 的 3-prime 末端出现 110 bp 缺失。与对照相比（约 30%），这种分子缺陷导致转录物和蛋白质水平降低。来自 A 和 B 家族患者的细胞未能上调细胞因子以响应某些 TLR 激动剂，

Boisson 等人在来自 2 个欧洲和日本血统家庭的 3 名死于 IMD33 的男孩中（2019）在 IKBKG 基因中发现了一个深层内含子突变（IVS4+866C-T; 300248.0024），该突变创建了一个新的剪接供体位点，并导致产生一个产生移码的 44 核苷酸假外显子。欧洲家庭的男孩遗传了母亲的突变，母亲患有轻度色素失禁。日本男孩的突变是从头开始的。千基因组计划或 gnomAD 数据库中未发现该变体。体外研究显示 NFKB 激活受损，但并未消除。不同细胞类型的异常剪接率有所不同，野生型 NEMO mRNA 和蛋白质水平范围从白细胞中几乎检测不到到诱导多能干细胞衍生（iPSC 衍生）巨噬细胞中的残留量，

在一名患有 IMD33 的男孩（患者 1）中，Abbott 等人（2014）在 NEMO 基因的第一个卷曲螺旋结构域中发现了一个半合子错义突变（D113N; 300248.0032）。Salt等人之前曾详细报道过该患者（2008）；他未受影响的母亲也携带这种突变。

海勒等人（2020）在一名患有 IMD33 的男孩中发现了半合子 D113N 突变。他的母亲和祖母可能未受影响，但携带杂合突变。然而，先证者的40岁男性表弟没有反复感染，对多糖抗体反应正常，为D113N半合子。海勒等人（2020）指出，该变体的等位基因频率相当高（0.009572），有人认为它可能是一种多态性（参见 Fusco 等人，2004）。

▼ 基因型/表型相关性

一般来说，影响 C 端锌指结构域的 NKBKG 突变患者具有更严重的外胚层发育不良临床病程，而影响亮氨酸拉链结构域或更多 N 端卷曲螺旋结构域的突变患者的临床病程较轻，并且通常不表现出外胚层发育不良的特征，尽管可能存在孤立的牙齿发育不全和/或圆锥形牙齿（Orange 等人，2004 年，Heller）等人，2020）。