X射线修复6

XRCC6基因编码p70 / p80自身抗原的p70亚基。p70 / p80自身抗原由分子量约为70,000和80,000道尔顿的2种蛋白质组成，这些蛋白质二聚形成10 S DNA结合复合物。有关编码p80亚基的基因的讨论，请参见194364。交换免疫试剂表明，p70 / p80自身抗原与Ku抗原，Ki抗原和86-70-kD蛋白复合物相同。p70 / p80复合物以细胞周期依赖性方式与双链DNA末端结合，与间期细胞的染色体相关，然后在早期前期从浓缩染色体中完全解离。p70和p80均含有磷酸丝氨酸残基。已经提出了抗原在DNA修复或转座中的作用。

细胞遗传学位置：22q13.2
基因座标（GRCh38）：22：41,621,294-41,664,040

▼ 克隆和表达
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一些患有系统性红斑狼疮的患者（152700）产生大量针对p70和p80的自身抗体。里夫斯和史陶格（1989）使用了这种人的血清中的自身抗体来分离编码p70的cDNA克隆，该蛋白被认为可以介导Ku复合物与DNA的结合。对预测的p70氨基酸序列的分析表明与其他DNA结合蛋白的结构相似性。该信息可能对检查Ku复合物的功能以及对该抗原自身免疫的原因有用。富含丝氨酸的61个残基的酸性区域的存在增加了其电荷可能被磷酸化调节的可能性。预测的氨基酸序列还包含2个区域，这些区域具有单独的亮氨酸或每七个位置与丝氨酸交替的周期性重复。后一个重复序列与MYC癌基因产物的“亮氨酸拉链”区域显示出结构相似性。

一种自身抗体，被认为可以识别TSH受体，并用于通过体细胞杂种DNA的Southern分析以及RFLP与CYP2D的连接（124030）来分离定位于22q11-q13的cDNA克隆（McBride等，1987）；Mitchell等，1989）显示不代表TSHR（603372），而是单独的70kD甲状腺自身抗原（Chan等，1989）。在患有自身免疫性甲状腺疾病（格雷夫斯病）的患者以及患有狼疮的患者中发现了自身抗体。

▼ 基因结构
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aki口等（1996）表明，小鼠Ku70基因含有13个外显子（外显子1是未翻译的），跨越约24 kb的基因组DNA，并编码一种预测的608个氨基酸的多肽（与人类的609个残基相比）。

▼ 测绘
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aki口等（1996）通过荧光原位杂交将小鼠Ku70基因定位于15E染色体。小池等（1996）将Ku70基因定位到小鼠1号染色体和9号小鼠染色体上。人类的Ku70基因位于22q11-q13染色体上（Chan等，1989）。

▼ 基因功能
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Tuteja等（1994年）从HeLa细胞中纯化出一种酶，它们称为DNA解旋酶II，一种依赖ATP的DNA解旋酶。他们表明它是72和87 kD多肽的异源二聚体。测序表明它与Ku自身抗原相同。该特定DNA解旋酶II / Ku抗原的专有核位置，其对双链DNA的高度特异性亲和力，其丰度及其独特的DNA双链解旋活性表明该分子在DNA代谢中的其他作用。哈特利等（1995）指出，Ku自身抗原是DNA依赖性蛋白激酶的一个组分（参见PRKDC；600899）。

双链DNA断裂（DSB）对活细胞构成了主要威胁，并且已经开发出了几种修复这些病变的机制。真核生物可以通过同源重组（HR）或非同源末端连接（NHEJ）处理DSB。NHEJ连接DNA末端，而不管其序列如何，并且在有丝分裂细胞中占主导地位，特别是在G1期间（Takata等，1998）。HR需要将断裂的DNA分子与完整的同源拷贝相互作用，并允许恢复原始DNA序列。当细胞产生DSB时，HR在有丝分裂周期的G2期间是活跃的，在减数分裂过程中占主导地位，当细胞形成DSB时，必须通过HR对其进行修复以确保适当的染色体分离。Goedecke等人研究了细胞如何控制两种修复途径之间的选择（1999年）。他们证明了对NHEJ至关重要的哺乳动物Ku70（Baumann和West，1998）与在NHEJ和减数分裂HR中均起作用的MRE11（600814）之间存在物理相互作用。此外，他们表明，缺乏Ku70的辐射细胞无法将Mre11靶向可能代表DNA修复复合物的亚核灶。尽管如此，Ku70和Mre11在减数分裂过程中差异表达。在小鼠睾丸中，Mre11和Ku70共定位在体细胞核中和XY二价中。然而，在减数分裂的早期阶段，当减数分裂重组最有可能开始时，Mre11丰富，而Ku70无法检测到。Goedecke等（1999年）提出Ku70充当2条DSB修复途径之间的转换。当存在时，Ku70通过结合DNA末端并吸引NHEJ的其他因素（包括Mre11）来破坏NHEJ的DSB。当缺失时，它允许DNA末端和Mre11参与减数分裂HR途径。

果蝇Dmblm基因座是人Bloom综合征基因的同源物（604610）。Kusano等（2001）证明突变的Dmblm表型被DNA修复基因Ku70的额外拷贝部分地挽救了，表明这两个基因在体内功能上相互作用。

Mari等人使用仓鼠细胞（2006年）表明，DNA末端的Ku异二聚体与溶液中的Ku70 / Ku80处于动态平衡状态，这表明NHEJ复合物的形成是可逆的。DNA双链断裂上XRCC4（194363）的积累取决于Ku70 / Ku80的存在，而不取决于PRKDC。Mari等（2006年）发现XRCC4与Ku70直接相互作用，他们假设XRCC4作为Ku70 / Ku80与LIG4之间的柔性系链（601837）。

佩斯等（2010）发现范科尼贫血基因FANCC（227645）和NHEJ因子Ku70 之间存在遗传相互作用。FANCC和Ku70的破坏都抑制了对交联剂的敏感性，减少了染色体断裂，并逆转了有缺陷的同源重组。Ku70直接与游离DNA末端结合，使它们进行NHEJ修复。佩斯等（2010年）表明，纯化的FANCD2（227646）是Fanconi贫血途径的下游效应子，可能通过修饰此类DNA底物来拮抗Ku70活性。佩斯等（2010年）得出的结论是，这些结果揭示了Fanconi贫血途径在处理DNA末端中的功能，从而使双链断裂修复从流产的NHEJ转向同源重组。

1A型先天性肌营养不良症（MDC1A; 607855）是由编码层粘连蛋白α-2（LAMA2; 156225）的基因突变引起的。Bax（600040）介导的肌肉细胞死亡是MDC1A的Lama2无效小鼠模型中出现的严重神经肌肉病理的重要原因。Vishnudas和Miller（2009）分析了正常和LAMA2缺陷肌肉和细胞（包括MDC1A患者的成肌细胞）中Bax调节的分子机制。在小鼠肌原细胞中，Bax与多功能蛋白Ku70共免疫沉淀。此外，从Ku70设计的可渗透细胞的五肽（称为Bax抑制肽（BIP））可抑制星形孢菌素诱导的Bax易位和小鼠肌原细胞的细胞死亡。可以抑制与Bax结合并可以指示细胞死亡易感性的Ku70乙酰化在Lama2无效小鼠肌肉中比正常小鼠肌肉中含量更高。由缺乏人LAMA2的患者成肌细胞在培养物中形成的肌管产生高水平的活化半胱天冬酶-3（CASP3 ; 600636）在聚L-赖氨酸上生长，但在含LAMA2的底物上生长或用BIP处理时则不能。人LAMA2缺陷型肌管中的细胞质Ku70与正常肌管相比，数量减少，乙酰化程度更高。Vishnudas和Miller（2009）得出结论，对细胞死亡的敏感性增加似乎是人类LAMA2缺陷型肌管的固有特性，而Ku70是Bax介导的发病机制的调节剂。

通过筛选被外源DNA转染的人类细胞，Zhang等人（2011） IFNL1观察到的表达（IL29; 607403），III型干扰素（IFN），而不是I型IFN（例如，IFNB1; 147640）。使用胞质蛋白的下拉分析确定了Ku70和Ku80为DNA结合蛋白。击倒和记者分析表明，Ku70发挥了诱导IFNL1活化的DNA传感器的作用。IFNL1启动子的分析表明，正调控域I和IFN刺激的响应元件位点主要参与DNA介导的IFNL1激活。下拉分析表明，IFNL1感应用IRF1（活化相关147575）和IRF7（605047）。张等（2011年）得出结论，Ku70通过DNA介导III型IFN的诱导，就像病毒感染或DNA疫苗接种中可能发生的那样。

▼ 生化特征
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晶体结构

Walker等（2001年）确定了人类Ku异二聚体的晶体结构，既单独存在，又以2.7和2.5埃的分辨率与55个核苷酸的DNA分子结合。Ku70和Ku80具有共同的拓扑结构，并与围绕双链DNA的预先形成的环形成双对称分子。结合位点可以摇动2个完整的DNA轮回，而仅环绕中央的3-4个碱基对。Ku不与DNA碱基接触，几乎不与糖-磷酸酯骨架接触，但在空间上适合于主要和次要的凹槽轮廓，以便将DNA螺旋定位在穿过蛋白质环的确定路径中。Walker等（2001年）得出结论，这些特征经过精心设计，可以在结构上支持断裂的DNA末端，并在末端加工和连接过程中使DNA螺旋穿过连接相。

▼ 动物模型
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Li等（1998年）提供的证据表明，通过在小鼠和衍生细胞系中进行有针对性的破坏而使Ku70基因失活会导致在体内和体外发生恶性转化。在体外，Ku70-/-小鼠成纤维细胞显示出姐妹染色单体交换的速率增加和自发性肿瘤转化的频率较高。在体内，已知在B细胞成熟但在T淋巴细胞成熟方面无缺陷的Ku70-/-小鼠在CD4 + / CD8 +肿瘤细胞的平均年龄为6个月时出现胸腺和播散性T细胞淋巴瘤。此外，许多基因敲除小鼠表现出节段性神经节病，影响小肠和结肠。这些发现表明，Ku70缺乏促进肿瘤生长，并提示Ku70基因座在肿瘤抑制中的作用。

▼ 历史
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Sawada等人的文章（2003年）撤消了对Ku70功能的讨论，因为它包含“已发布的图中大量的指趾图像处理方法”。撤回取代了本文先前发布的勘误表。