免疫缺陷 73B 伴有中性粒细胞趋化性缺陷和淋巴细胞减少； IMD73B

中性粒细胞趋化性缺陷的免疫缺陷 73B（IMD73B）是一种常染色体显性免疫性疾病，其特征是在婴儿期或幼儿期反复感染。受影响的个体会出现呼吸道感染、蜂窝组织炎和严重侵袭性感染或败血症；生物体包括葡萄球菌等细菌，以及病毒、真菌和分枝杆菌。实验室研究显示多种异常，包括 B 细胞和 T 细胞淋巴细胞减少、免疫球蛋白亚群减少、TREC 减少和功能失调的 T 细胞、NK 细胞减少、中性粒细胞减少和中性粒细胞趋化性受损。造血干细胞移植具有治愈性（Hsu 等人的总结，2019 年；Lougaris 等人的综述，2020 年）。

在对慢性肉芽肿病的常染色体形式的回顾中（参见 306400 了解 CGD 的遗传异质性），Roos 等人（2021）指出，由于中性粒细胞 NADPH 氧化酶活性缺陷，RAC2 突变患者可能会出现 CGD 样症状。

▼ 临床特征

许等人（2019）报道了 3 名无关的 IMD73B 患者。第一位患者年龄 37 ，自 2 岁时起就有反复感染史，包括鼻窦炎、肺炎、败血症、蜂窝织炎和淋巴结炎。已鉴定的微生物包括曲霉属、水痘属、葡萄球菌属和分枝杆菌属。她患有全血细胞减少症并接受了脾切除术。42岁时，她接受了造血干细胞移植，从而实现了完全的免疫重建。第二名患者是一名 14 岁男孩，在接种水痘疫苗后出现复发性中耳炎、疱疹性口腔炎、慢性咳嗽和带状疱疹。他患有 B 细胞和 T 细胞淋巴细胞减少症，IgG 和 IgA 正常，IgM 降低。第三名患者是通过新生儿筛查发现 TREC 水平较低和 T 细胞计数减少而确诊的。她患上了急性支气管炎，后来成功接受了造血干细胞移植。来自所有患者的中性粒细胞均显示出类似巨胞质体的异常大空泡。

洛加里斯等人（2019）报道了一位父亲和他的 2 个女儿患有 IMD73B。39岁的父亲有反复鼻窦肺部感染、支气管扩张、皮肤HPV感染和基底细胞癌病史。34 岁时，他患上了抗磷脂综合征和与低度 B 细胞淋巴瘤相关的 IgM 单克隆丙种球蛋白病。他的女儿们患有早发性复发性鼻窦肺部感染、影响 B 细胞和 T 细胞的严重淋巴细胞减少症、低丙种球蛋白血症、对疫苗接种反应不佳以及轻度间歇性中性粒细胞减少症。实验室研究表明 CD4+ 和 C8+ T 细胞减少、幼稚 T 细胞减少、衰老 T 细胞增加、淋巴细胞凋亡增加以及增殖反应受损。所有患者均接受免疫球蛋白治疗。研究结果与联合免疫缺陷一致。塔贝里尼等人（2019）指出，Lougaris 等人报告的患者（2019） NK 细胞持续减少。NK 细胞功能分析显示 NK 细胞脱颗粒和成熟异常。这些发现扩大了受这种疾病影响的免疫细胞库。

莎拉波娃等人（2019）报道了一名患有联合免疫缺陷的 10 岁女孩，表现为反复胸部感染、慢性肺部疾病、淋巴结肿大、肝脾肿大以及严重的疱疹和水痘病毒感染。免疫学研究显示 TREC 减少、记忆 B 细胞减少和 IgG 降低。患者中性粒细胞未表现出对 fMLF 的趋化反应，并且存在异常巨胞饮囊泡。该患者接受了两次造血干细胞移植，但因腺病毒感染过多而死亡。

斯密茨等人（2020）报道了一名患有 IMD73B 的先证者、父亲和祖父。所有人从童年起就患有反复呼吸道感染。父亲和祖父患有终末期肺衰竭，需要进行肺移植；祖父没能在手术中幸存下来。这位 1 岁的儿子和他的父亲都患有 T 细胞和 B 细胞淋巴细胞减少症，但没有骨髓异常。儿子接受了造血干细胞移植，但出现了并发症，截至报告时正在接受治疗。

▼ 遗传

Hsu 等人在 IMD73B 患者中发现了 RAC2 基因的杂合突变（2019）从头开始。

Smits 等人报告的 IMD73B 在家族中的遗传模式（2020）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Hsu 等人在 3 名无关的 IMD73B 患者中（2019）鉴定了 RAC2 基因中的从头杂合错义突变（E62K; 602049.0003）。该突变是通过外显子组测序或基因组靶向测序发现的，所有病例均通过桑格测序得到证实。与对照组相比，患者中性粒细胞对 fMLF 的反应增加了活性氧（ROS）的产生，并且与异常肌节蛋白循环相关的 fMLF 诱导的趋化性受损。与对照组相比，转染该突变的细胞表现出基础 ROS 产量升高、皱褶增加和大囊泡形成。进一步的研究表明，与野生型相比，E62K 有利于活跃的 GTP 结合状态，并导致 GTP 水解受损，从而导致下游效应器的激活时间延长。

在一位患有 IMD73B 的父亲和他的 2 个女儿中，Lougaris 等人（2019）鉴定了 RAC2 基因中的杂合错义突变（P34H; 602049.0003）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者细胞显示出正常水平的 RAC2 蛋白，但体外细胞功能研究表明，与野生型相比，突变型 RAC2 蛋白与 PAK 效应蛋白的结合增加，这与功能获得效应一致。与对照组相比，患者中性粒细胞在 fMLP 刺激后表现出丝状肌节蛋白含量增加和氧化呼吸爆发增加。对 PMA 的反应正常。

Smits 等人在患有 IMD73B 的 3 代家庭的 3 名成员中（2020）发现了 RAC2 基因中的杂合 E62K 突变。对患者中性粒细胞的体外研究显示，尽管与对照组相比，fMLF 刺激后 GTP 结合的 RAC2 有所增加，但患者中性粒细胞的迁移有缺陷且杀灭细菌减少，这与功能获得激活效应一致。T 细胞亚群显示效应 T 细胞增加，近期胸腺移出细胞减少，表明 RAC2 信号介导的 T 细胞趋化功能受到干扰。作者认为增加 GTP 结合的 RAC2 可能会阻碍生理肌节蛋白聚合。

莎拉波娃等人在一名患有 IMD72B 的 10 岁女孩中（2019）鉴定了 RAC2 基因中的杂合错义突变（N92T; 602049.0004）。通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的突变在母亲中不存在；无法获得父亲的 DNA。在包括 gnomAD 在内的公共数据库中未发现该突变。转染 N92T 突变的细胞系表现出活性 GTP 结合 RAC2 的特征，包括在静止状态和对 PMA 响应时 NADHPH 氧化酶活性增强。研究结果表明，N92T 突变具有功能获得激活效应，导致淋巴和骨髓谱系缺陷。