双丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶； DSTYK

受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶 5；RIPK5
KIAA0472
受体相互作用蛋白 5；RIP5
灰尘蛋白激酶；DUSTYPK

HGNC 批准的基因符号：DSTYK

细胞遗传学位置：1q32.1 基因组坐标（GRCh38）：1:205,142,496-205,211,701（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Seki 等人通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（1997）克隆了部分 DSTYK，他们将其命名为 KIAA0472。

通过EST数据库分析，Zha等人（2004）确定了 DSTYK，他们将其称为 RIP5。推导的 929 个氨基酸蛋白包含一个 C 端激酶结构域，该结构域与 RIPK 家族成员的激酶结构域具有同源性（参见 RIPK1；603453）。人体组织的 Northern 印迹分析检测到心脏、大脑、胎盘、骨骼肌、肾脏、胰腺和睾丸中的弱表达。

桑娜-切尔奇等人（2013）发现 Dstyk 在小鼠胚胎间充质组织中广泛分布，如心脏、肺、肝脏、结肠和皮肤。在肾脏中，Dstyk 在肾源区低水平表达，在成熟管状上皮细胞中高水平表达，并且在髓质和乳头中表现出最显着的表达。DSTYK 存在于出生后小鼠和人类儿童肾脏的所有管状上皮细胞的基底外侧膜和顶膜中。在移行输尿管上皮的所有层和输尿管平滑肌细胞中也检测到了它。

▼ Mapping

Gross（2015）根据 DSTYK 序列（GenBank BC053627）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 DSTYK 基因对应到染色体 1q32.1。

▼ 基因功能

Zha 等（2004）通过体外激酶测定证明 DSTYK 不表现出自磷酸化活性。DSTYK 在报告基因检测中未能激活 NF-kappa-B（NFKB1；164011）。DSTYK 的过表达以剂量依赖性方式诱导 DNA 断裂和细胞死亡，细胞死亡发生在转染后约 30 小时。半胱天冬酶抑制蛋白和形态学研究表明，DSTYK 可诱导半胱天冬酶依赖性和半胱天冬酶非依赖性细胞死亡，并且 N 端和 C 端 DSTYK 缺失突变体均保留诱导细胞死亡的能力。

在发育中的小鼠肾单位中，Sanna-Cherchi 等人（2013）发现 Dstyk 与 FGFR1（136350）和 FGFR2（176943）共定位于输尿管芽和逗号状小体中。与 FGFR2 的共定位在成人肾髓质和乳头的远端管状细胞中也很明显。在输尿管芽上皮内衬的顶端细胞-细胞连接处观察到点状 Dstyk 染色。桑娜-切尔奇等人（2013）表明 Dstyk 作为 FGF（参见 131220）介导的肾脏信号传导的正调节剂。在 HEK293T 细胞中，DSTYK 的 siRNA 敲低可阻止 FGF 诱导的 ERK 磷酸化（600997），表明 DSTYK 在 FGF 信号传导下游发挥作用。然而，抗 FGFR2 抗体的免疫共沉淀研究并未显示 FGFR2 和 DSTYK 之间形成复合物，

▼ 分子遗传学

肾脏和尿路先天性异常 1

撒丁岛家族（K100）的 7 名受影响成员患有先天性肾脏和泌尿道异常 - 1（CAKUT1; 610805），最初由 Sanna-Cherchi 等人报道（2007），Sanna-Cherchi 等人（2013）鉴定了 DSTYK 基因（612666.0001）中的杂合剪接位点突变。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序得到证实。该突变在 5 名未受影响的家庭成员中不存在，但在 2 名未受影响的成年人和 4 名表型未知的家庭成员中存在，表明外显率不完全。海德特等人（2017）对该剪接位点变异的致病性提出了质疑。Sanna-Cherchi 等人对另外 311 名 CAKUT 患者的 DSTYK 基因进行了测序（2013）发现了 5 个额外的杂合突变（参见，例如 612666.0002-612666. 0004）7名（2.3%）患者。在公共数据库或 384 个欧洲对照中均未发现这些突变。临床特征包括肾发育不全、肾发育不良、肾盂输尿管连接部梗阻或膀胱输尿管反流。在 NHLBI 外显子组变异服务器的 4,300 名白人对照中，有 14 名（0.3%）发现了预计具有破坏性的 DSTYK 突变。桑娜-切尔奇等人（2013）得出结论，携带杂合 DSTYK 突变导致 CAKUT 的优势比为 7.1（p = 0.0003）。来自 NHLBI 外显子组变异服务器的 300 个白色对照。桑娜-切尔奇等人（2013）得出结论，携带杂合 DSTYK 突变导致 CAKUT 的优势比为 7.1（p = 0.0003）。来自 NHLBI 外显子组变异服务器的 300 个白色对照。桑娜-切尔奇等人（2013）得出结论，携带杂合 DSTYK 突变导致 CAKUT 的优势比为 7.1（p = 0.0003）。

痉挛性截瘫 23，常染色体隐性遗传

在 3 个不相关的中东血统家庭的受影响成员中，患有痉挛性截瘫 23（SPG23; 270750），Lee 等人（2017）鉴定了 DSTYK 基因中的纯合基因内缺失/插入（612666.0005）。通过结合全外显子组测序、纯合性分析和第一个家族的拷贝数变异分析发现的缺失，在所有 3 个家族中都与疾病分离。单倍型分析表明存在创始人效应。1 名患者的细胞显示 DSTYK 水平降低，表明存在功能丧失效应，并且与对照组相比，患者细胞在应对紫外线应激时表现出对半胱天冬酶依赖性细胞凋亡的敏感性增加。一名患者患有马蹄肾，但另一名患者的肾脏影像学结果正常；据报道，没有杂合子携带者有尿路异常。

▼ 动物模型

Sanna-Cherchi 等人（2013）证明，斑马鱼胚胎中 Dstyk 直系同源物的吗啡啉敲低会导致生长迟缓、鳍变小、尾巴形态发生异常和心跳丧失。此外，突变斑马鱼还存在泄殖腔畸形，这与哺乳动物的下泌尿生殖系统缺陷和下颌发育缺陷相对应，以及中鳍褶皱的特定缺失。5 日龄的吗啡幼虫出现明显的心包积液，这可归因于心力衰竭和肾衰竭。这些数据表明 Dstyk 在主要器官的发育中发挥着重要作用。这些发育缺陷类似于 FGF 信号整体丧失所产生的表型。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变异体
DSTYK、IVS2DS、GA、+1
该变异体原标题为“肾脏和泌尿道先天性异常，易感性 TO”，1，已根据 Heidet 等人的报告重新分类（2017）。

撒丁岛家族（K100）的受影响成员患有先天性肾脏和尿路异常 - 1（CAKUT1; 610805），最初由 Sanna-Cherchi 等人报道（2007），Sanna-Cherchi 等人（2013）在 DSTYK 基因（c.654+1G-A）的内含子 2 中发现杂合性 G 到 A 的转变，导致剪接位点突变。突变携带者在外显子 2 内有 27 bp 的缺失，导致在哺乳动物中高度保守的结构域内出现 9 个氨基酸的框内缺失。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在 48 名撒丁岛血统的人或 384 名欧洲对照者中未发现该突变。该突变不存在于 5 个未受影响的家庭成员中，但存在于 2 个未受影响的成年人和 4 个表型未知的家庭成员中，

海德特等人（2017）在一名鳃分支异常但肾脏超声检查正常的患者中发现了 c.654+1 变异。ExAC 数据库中 3,563 个欧洲外显子组中的 1 个中发现了该变异，并且在内部外显子组数据库中的 11 个无肾脏异常的个体中发现了该变异。这些发现让人质疑该变异是否确实具有致病性。

.0002 肾脏和尿路先天性异常 1
DSTYK，TRP8TER
Sanna-Cherchi 等人发现，一名患有先天性肾脏和尿路异常（CAKUT1；610805）的马其顿男孩表现为肾盂输尿管连接部梗阻（2013）鉴定了 DSTYK 基因中的杂合 c.24G-A 转变，导致 trp8 到 ter（W8X）取代。该患者还患有听力损失和早发性共济失调，但这些症状已得到缓解。在多个公共数据库或 385 个欧洲对照中均未发现该突变。该患者是从 311 名不相关的 CAKUT 患者组成的队列中识别出来的。

.0003 肾脏和泌尿道先天性异常 1
DSTYK、IVS2AS、CT、-3
2 名患有先天性肾脏和泌尿道异常的意大利同胞（CAKUT1；610805）表现为肾盂输尿管连接部梗阻，Sanna-Cherchi 等人（2013）在 DSTYK 基因（c.655-3C-T）的内含子 2 中鉴定出杂合的 C 到 T 转变，预计会导致剪接位点突变。在多个公共数据库或 385 个欧洲对照中均未发现该突变。其中一名患者是从 311 名不相关的 CAKUT 患者队列中鉴定出来的。

.0004 肾脏和尿路先天性异常 1
DSTYK，ARG29GLN
Sanna-Cherchi 等人在 3 名患有肾脏和泌尿道先天性异常（CAKUT1；610805）的无关患者中（2013）鉴定了 DSTYK 基因中的杂合 c.86G-A 转变，导致高度保守残基处的 arg29 到 gln（R29Q）取代。在多个公共数据库或 385 个欧洲对照中均未发现该突变。第一个病人是一名患有肾盂输尿管连接部梗阻的阿尔巴尼亚男孩。第二名患者是一名意大利男孩，他在子宫内患有肾发育不良并发展为慢性肾功能衰竭。第三名患者是一名阿尔巴尼亚女孩，出生时患有肾发育不良，并患有先天性肾上腺增生。这些患者是从 311 名无关患者中筛选出来的，没有一人患有家族性疾病。

.0005 痉挛性截瘫 23，常染色体隐性
DSTYK，4-KB DEL 和 20-BP INS
在 3 个不相关的中东血统家庭的受影响成员中，患有痉挛性截瘫 23（SPG23; 270750），Lee 等人（2017）鉴定了 DSTYK 基因内含子 11 中的纯合基因内缺失/插入：4 kb 缺失（chr1.205,145,663-205,149,750, GRCh38）与 20 bp 插入（chr1.205,141,774-205,141,793, GRCh38）相关，导致去除最后 2 个外显子（外显子 12 和 13）以及部分 3-prime 非翻译区域。通过结合全外显子组测序、纯合性分析和第一个家族的拷贝数变异分析发现的缺失，在所有 3 个家族中都与疾病分离。单倍型分析表明存在创始人效应。Mukamel 等人此前曾报道过其中一个家庭（1985）和布鲁门等人（2003）。其中 1 名患者的皮肤活检显示，与对照组相比，DSTYK 的免疫标记显着降低。透射电子显微镜显示黑素细胞局部缺失，一些剩余的黑素细胞显示出肿胀的线粒体、异常嵴和细胞质空泡的超微结构特征。其他细胞类型也显示出这些变化，这些发现与对压力和细胞死亡的敏感性增加一致。与对照组相比，经 siRNA 介导的 Dstyk 敲低的患者细胞和小鼠成纤维细胞在紫外线照射后显示出细胞凋亡和细胞死亡的迹象增加。透射电子显微镜显示黑素细胞局部缺失，一些剩余的黑素细胞显示出肿胀的线粒体、异常嵴和细胞质空泡的超微结构特征。其他细胞类型也显示出这些变化，这些发现与对压力和细胞死亡的敏感性增加一致。与对照组相比，经 siRNA 介导的 Dstyk 敲低的患者细胞和小鼠成纤维细胞在紫外线照射后显示出细胞凋亡和细胞死亡的迹象增加。透射电子显微镜显示黑素细胞局部缺失，一些剩余的黑素细胞显示出肿胀的线粒体、异常嵴和细胞质空泡的超微结构特征。其他细胞类型也显示出这些变化，这些发现与对压力和细胞死亡的敏感性增加一致。与对照组相比，经 siRNA 介导的 Dstyk 敲低的患者细胞和小鼠成纤维细胞在紫外线照射后显示出细胞凋亡和细胞死亡的迹象增加。