复合体 IV，细胞色素 c 氧化酶亚基 II; MTCO2

细胞色素 c 氧化酶 II；COII；COX2

HGNC 批准的基因符号：MT-CO2

▼ 说明

细胞色素 c 氧化酶亚基 II（COII 或 MTCO2）是呼吸复合物 IV 的 3 个线粒体 DNA（mtDNA）编码亚基（MTCO1、MTCO2、MTCO3）之一。复合物 IV 位于线粒体内膜内，是线粒体氧化磷酸化电子传递链的第三个也是最后一个酶。它从铁细胞色素 c（还原细胞色素 c）收集电子并将其转移给氧气以产生水。释放的能量用于转移质子穿过线粒体内膜。复合物IV由13个多肽组成。亚基 I、II 和 III（MTCO1、MTCO2、MTCO3）由 mtDNA 编码，而亚基 IV、Va、Vb、VIa、VIb、VIc、VIIa、VIIb、VIIc 和 VIII 则由核编码（Kadenbach 等，1983；Capaldi，1990；Shoffner 和 Wallace，1995）。亚基 VIa、VIIa、

亚基 II 包含一个氧化还原中心 CuA，并从铁细胞色素 b 收集电子。然后电子转移到亚基 I 的细胞色素 a 并转移到细胞色素 a3-CuB 双核反应中心。CuA 最有可能位于氨基酸 196 和 200 处包含保守半胱氨酸和 204 处保守组氨酸的环中，第四个配体是组氨酸 161。细胞色素 c 通过细胞色素 c 血红素边缘周围的赖氨酸环与亚基 II 中的羧基（特别是谷氨酸 129、天冬氨酸 132 和谷氨酸 19）的结合与亚基 II 相互作用8（希尔，1993 年；卡帕尔迪，1990 年）。

MTCO2 的预测分子量（MW）为 25.5 kD（Anderson 等人，1981；Wallace 等人，1994）。然而，使用 Tris-甘氨酸缓冲液时，其在 SDS-聚丙烯酰胺凝胶（PAGE）上的表观分子量为 23.6 kD（Oliver 等人，1984；Oliver 和 Wallace，1982；Wallace 等人，1986），而使用尿素磷酸缓冲液时，其表观分子量为 20 kD（Ching 和 Attardi，1982；Hare 等人，1980）。

▼ 测绘

MTCO2 由位于核苷酸对（nps） 7586 和 8294 之间的富含鸟嘌呤的 mtDNA 重（H）链编码（Anderson 等，1981；Wallace 等，1994）。它与 mtDNA 一起通过母系遗传（Giles 等，1980；Case 和 Wallace，1981）。

▼ 基因结构

MTCO2基因包含708个核苷酸对（nps）的连续mtDNA序列，缺乏内含子，编码单一多肽。mRNA从AUG起始密码子开始，通过多肽序列到达UAG终止密码子，并继续通过25-np 3-prime非翻译区。该转录物被转录为 H 链多顺反子转录物的一部分，其侧翼为 5 引物末端的 tRNAAsp 和 3 引物末端的 tRNALys。tRNA 处的切割释放转录物 16，即 MTCO2 mRNA。然后将转录物进行聚腺苷酸化（Ojala 等人，1981；Attardi 等人，1982；Wallace 等人，1994）。

25-np 3-prime-非翻译序列（5-prime-CACCCCCTCTACCCCCTCTAGAGGG）包含 2 个 9-np 重复序列，在世界人群中具有多态性。一种多态性涉及 1 个重复的缺失，在亚洲、波利尼西亚和美洲原住民 mtDNA 中很常见。第二种多态性涉及在 Cs 序列中插入额外的 Cs（Cann 和 Wilson，1983；Wrischnik 等人，1987；Hertzberg 等人，1989；Ballinger 等人，1992；Schurr 等人，1990；Toroni 等人，1992；Toroni 等人，1993）。

▼ 基因功能

使用酵母 2 杂交筛选和 Pull-down 分析，Li 等人（2005）发现 SARS 冠状病毒的非结构蛋白 10（NSP10）与细胞线粒体的成分相互作用，包括 NADH4L（MTND4L; 516004）和细胞色素氧化酶 II。转染 NSP10 的人类细胞表现出 NADH 细胞色素活性的改变和线粒体内膜的去极化。此外，NSP10 似乎会放大冠状病毒 229E 株感染的细胞病变效应。

斯克拉奇克等人（2013）证明 COX20（614698）与 MTCO2 关联并相互作用，但可能不影响 MTCO2 或任何其他基因的转录或翻译。COX20 似乎在 MTCO2 亚基掺入之前复杂 IV 组装的早期步骤中发挥作用。

Bourens 等人使用小干扰 RNA 和核酸内切酶介导的 HEK293 细胞基因敲除（2014）发现 COX20 是 COX2 稳定性所必需的。在没有 COX20 的情况下，线粒体会积累呼吸链组装中间体，并表现出呼吸能力下降。蛋白质下拉和免疫沉淀分析表明，COX20 直接与 COX2 以及参与 COX2 氧化还原中心生物合成的金属伴侣 SCO1（603644）和 SCO2（604272）相互作用。COX20与新合成的COX2相互作用，COX2是COX20与SCO1和SCO2结合所必需的。布伦斯等人。

▼ 分子遗传学

在编码 MTCO2 mRNA 3 素非翻译区的 25 个 nps 中，已发现小插入和缺失。nps 8271 和 8281 或 8280 和 8290 之间 1 个重复的 9-np 缺失在亚洲人、波利尼西亚人和美洲原住民中很常见（Ballinger 等人，1992；Cann 和 Wilson，1983；Harihara 等人，1992；Hertzberg 等人，1989；Horai 和 Matsunaga，1986；Passarino 等人， 1993；Schurr 等人，1990；Shields 等人，1992；Toroni 等人（1992、1993、1994）；Wallace 和 Torroni，1992；Wrischnik 等人，1987），并且在少数亚洲人中描述了 3 个重复拷贝（Shields 等人，1992；Passarino 等人，199） 3）。在某些亚洲人群中也发现了 np 8277 处的 4 个 C 重复（Ballinger 等人，1992 年；Cann 和 Wilson，1983 年；Wrischnik 等人，1987 年）。

还在指定酶的以下核苷酸位置鉴定了限制性位点多态性（其中“+”=位点增益，“-”=相对于参考序列的位点丢失，Anderson等人，1981）：Alu I：-7641、-8074、+8198；艾娃二号：+8249；Dde I：-7750；海三号：+7607、+7792、-7853、+7979、+8148、+8165、-8250；哈哈我：-7598，+7617，+7828；HincII：-7853，+7937；HinfI：+7672、+7970；Mbo I：+7570、-7658、-7859、+7933；Msp I：-8112、-8150；Rsa I：+7697、+7702、-7897、-7912、-8012、+8078、+8156；Taq I：-8005（Wallace 等人，1994）。

戴维斯等人（1997）报道了 2 个线粒体基因，分别编码 CO 亚基 I 和 II 的 MTCO1 基因（516030）和 MTCO2 基因，似乎与迟发性阿尔茨海默病有关（参见 502500）；然而，他们的工作后来被撤回。在撤回之前，Hirano 等人（1997）和华莱士等人（1997）提出的证据表明 Davis 等人的错义突变（1997）认为与阿尔茨海默氏病有关的想法实际上位于嵌入核基因组中的 mtDNA 假基因中，在那里它们作为遗传物质从原始细菌形式（线粒体的祖细胞）广泛转移到细胞核的一部分而被转移。

细胞色素 C 氧化酶（COX）缺乏会导致儿童和成年期出现临床上异质性的各种神经肌肉和非神经肌肉疾病，理论上可能是由核突变或线粒体突变引起，遗传模式存在明显差异（参见 220110）。为了确定 mtDNA 和核 DNA 突变在 COX 缺陷中各自的作用，Parfait 等人（1997）对复合体 IV 的 3 个线粒体编码的 COX 亚基进行了测序。该研究针对 18 名患有孤立性 COX 缺乏症的患者进行了一系列研究。他们未能在该系列中检测到任何有害突变。此外，没有观察到 mtDNA 缺失，并且对参与 COX 转录物成熟的侧翼 tRNA 基因进行测序也未能检测到有害突变。这项研究支持这样的观点，即致病突变并不存在于线粒体基因组中，而是存在于编码 COX 亚基或参与复合物组装的蛋白质的核基因中。结果进一步表明，25% 的复发风险（对于常染色体隐性遗传而不是其他遗传方式）可用于 COX 缺陷的遗传咨询。另一方面，克拉克等人（1999）在一个 COX II 缺陷家族中发现了 MTCO2 基因的突变；参见 516040.0001。结果进一步表明，25% 的复发风险（对于常染色体隐性遗传而不是其他遗传方式）可用于 COX 缺陷的遗传咨询。另一方面，克拉克等人（1999）在一个 COX II 缺陷家族中发现了 MTCO2 基因的突变；参见 516040.0001。结果进一步表明，25% 的复发风险（对于常染色体隐性遗传而不是其他遗传方式）可用于 COX 缺陷的遗传咨询。另一方面，克拉克等人（1999）在一个 COX II 缺陷家族中发现了 MTCO2 基因的突变；参见 516040.0001。

▼ 等位基因变体（5 个选定示例）：.

0001 细胞色素 c 氧化酶缺乏症
MTCO2，7587T-C
在一个细胞色素 C 氧化酶（COX）缺陷（220110）的家族中，Clark 等人（1999）鉴定了 MTCO2 基因起始密码子中的 7587T-C 转变，预测从蛋氨酸到苏氨酸的变化。指示病例为母亲，57 ，智力正常，有 5 至 10 年疲劳和步态不稳病史。没有视网膜疾病、耳聋、肌肉无力或心脏病的临床证据。她34岁的儿子受到严重影响。尽管出生时和幼儿期正常，但他在 5 岁时出现了进行性步态共济失调。随着病情的发展，他在 25 岁时就只能坐轮椅了。他患有严重的认知障碍。临床检查显示双侧视神经萎缩、色素性视网膜病变、色觉显着下降以及轻度远端肌肉萎缩。指示病例的肌肉中存在 67% 的突变负荷，而临床受影响儿子的肌肉中则存在 91% 的突变负荷。肌肉活检样本显示孤立的 COX 缺乏和线粒体增殖。单肌纤维分析表明，7587C 副本在 COX 阴性纤维中的负荷比在 COX 阳性纤维中高得多。显微光度酶分析表明，当突变体负载量大于 55% 至 65% 时，突变会导致 COX 活性降低。受影响儿子的成纤维细胞含有超过 95% 的突变线粒体 DNA，没有检测到 COX II 的合成或任何稳态水平。单肌纤维分析表明，7587C 副本在 COX 阴性纤维中的负荷比在 COX 阳性纤维中高得多。显微光度酶分析表明，当突变体负载量大于 55% 至 65% 时，突变会导致 COX 活性降低。受影响儿子的成纤维细胞含有超过 95% 的突变线粒体 DNA，没有检测到 COX II 的合成或任何稳态水平。单肌纤维分析表明，7587C 副本在 COX 阴性纤维中的负荷比在 COX 阳性纤维中高得多。显微光度酶分析表明，当突变体负载量大于 55% 至 65% 时，突变会导致 COX 活性降低。受影响儿子的成纤维细胞含有超过 95% 的突变线粒体 DNA，没有检测到 COX II 的合成或任何稳态水平。

.0002 结直肠癌
MTCO2, 8009G-A, VAL142MET
Warburg（1956）很早就提出，肿瘤细胞中氧化磷酸化的改变在癌性生长中发挥着致病作用。人们对线粒体与肿瘤有关的兴趣重新燃起，这主要是因为它们在细胞凋亡和肿瘤生物学其他方面的作用。线粒体基因组特别容易发生突变，因为该细胞器中产生高水平的活性氧（ROS），同时 DNA 修复水平低。Polyak 等人在结直肠癌中（1998）在线粒体基因组中发现了 3 个体细胞突变。其中之一是 MTCO2 基因中的 8009G-A 转变，导致 val142 到 met 的错义替换。另外2个发生在MTCYB基因；参见 516020.0003 和 516020.0004。

.0003 细胞色素 c 氧化酶缺乏症
MTCO2，7671T-A
Rahman 等人在一名患有近端肌病和乳酸性酸中毒的 14 岁男孩中（1999）通过肌肉组织化学和线粒体呼吸链酶学发现 COX 活性显着降低（220110）。使用 COX 亚基特异性单克隆抗体进行的免疫组织化学和免疫印迹分析显示，存在提示原发性 mtDNA 缺陷的模式，最有可能涉及细胞色素 c 氧化酶的亚基 II。线粒体 DNA 的序列分析表明，MTCO2 基因中第 7671 位核苷酸处存在新型异质性 T 至 A 颠换。该突变将 COX II 第一个 N 端跨膜区域中间的甲硫氨酸变为赖氨酸残基。基于这些和其他观察结果，作者提出，在 COX 蛋白中，

.0004 细胞色素 c 氧化酶缺乏症
MTCO2，2-BP DEL，8042AT
在双胞胎兄弟中，黄等人（2001）描述了由细胞色素c氧化酶缺乏引起的严重乳酸性酸中毒（220110）。进行分子研究的那只在 12 日龄时死亡，随后出现呼吸暂停、心动过缓和严重乳酸性酸中毒。双胞胎兄弟在出生两天后就去世了，经历了类似的过程。MTCO2 基因 8042delAT 中发现的突变产生了 72 个氨基酸的截短蛋白，比野生型蛋白短。该突变蛋白在 C 端缺失了三分之一的氨基酸残基，这些氨基酸残基对于与细胞色素 c 的亲水相互作用、配体与铜和镁离子的结合以及质子水通道的形成至关重要，显然无法执行重要的线粒体呼吸功能。

.0005 细胞色素 c 氧化酶缺乏症
MTCO2，7896G-A
Campos 等人（2001）报告了他们认为是 MTCO2 基因中的第一个无义突变。这位3岁的孩子出生时一切正常，但精神运动迟缓，3个月后发育迟缓。除早发性肌张力低下外，还存在轻度肥厚性心肌病和色素性视网膜病以及肌肉中COX缺乏症（220110）。发现了 7896G-A 无义突变，预计会导致翻译过早终止，COX II C 末端丢失 123 个氨基酸。该突变在患者的肌肉、血液和成纤维细胞中呈异质性。