先天性肌病，伴有纤维类型不平衡； CFTD

先天性纤维型不平衡肌病；CFTDM

▼ 描述

先天性纤维类型不比例（CFTD）肌病是一种遗传异质性疾病，骨骼肌活检显示 1 型肌纤维相对于 2 型肌纤维营养不良。然而，这些发现并不具体，可以在许多不同的肌病和神经病中找到。Clarke 和 North（2003）指出，将“先天性纤维类型不平衡”诊断为一种疾病实体是一种排除。他们还建议，非特异性组织学发现应被称为“纤维尺寸不成比例”，因此将 CFTD 一词保留给那些无法找到次要原因的病例。

▼ 临床特征

Brooke（1973）报告了 12 例，并创造了“先天性纤维型比例失调”这一术语。所有患者均出现 1 型肌纤维萎缩，比 2A 型或 2B 型肌纤维至少小 12%。临床特征包括先天性肌张力低下、全身无力和发育迟缓。其他特征包括长而瘦的脸、脊柱侧弯、高弓腭和多处关节挛缩。一名患者的父母均受到影响。

卡瓦纳等人（1979）描述了9名患有先天性纤维型比例失调的儿童。肌张力低下、关节松弛和先天性髋关节脱位是常见特征。肌肉活检显示 1 型纤维比最大的 2 型纤维小至少 13.5%。这种疾病的自然史各不相同，一些儿童出现致命的呼吸系统疾病。1例的父母是远房表兄弟姐妹。据说一名母亲在童年时双腿无力，另一名患者据说有 2 个受影响的表兄弟姐妹。

Somer（1981）报道了一名 22 岁男子，患有肌肉无力和马凡尼样特征，包括脊柱侧凸。他曾是个软弱无力的婴儿。他是一名电视技术员，但不会举起电视。肌肉活检显示 1 型纤维比 2 型纤维小。2A型纤维表现出代偿性肥大，而2B型纤维缺乏。

贾菲等人（1988）描述了一名 12 岁男性和他的小妹妹的这种疾病。父母身体健康，无血缘关系。

韦斯特加德等人（1995）报道了一个家庭，其中 3 个儿子中有 2 个患有 CFTD 和胰岛素抵抗性糖尿病。两兄弟在研究时分别为 15 岁和 8 ，是非近亲健康父母所生。两人都出现了里程碑延迟和肌肉无力的情况。两名先证者均在 6 岁时被诊断为 CFTD。肌肉活检显示，74% 的 1 型纤维直径为 16 微米，26% 的 2 型纤维直径为 22 微米。没有看到线虫尸体。体格检查显示普遍肌肉萎缩和多毛症。先证者1在13岁时偶然发现糖尿和餐后高血糖，先证者2在6岁时偶然发现；两人都没有出现症状。父亲表现出较轻的胰岛素抵抗，

Clarke和North（2003）通过全面的文献回顾和分析，阐明了CFTD的定义。在报告的 218 例肌肉活检中纤维尺寸不平衡的病例中，他们将 67 例归类为 CFTD，使用的纳入标准为（1）临床肌肉无力和/或肌张力减退，以及（2）平均 1 型纤维直径比平均 2 型纤维直径小至少 12%。排除标准包括临床信息不足；肌肉或神经系统共存疾病；存在 2 种或更多综合征特征；肌营养不良症的组织学特征；2 型光纤的变异系数大于 250。在大多数情况下，肢体无力在肢带和近端肌肉群中最为严重，尽管许多儿童存在全身性肌肉无力。存在不同程度的面部无力（42％的患者），眼肌麻痹（19%）和严重的呼吸系统受累（18%）。长脸和高腭弓是常见的。反射通常减弱或消失。许多患者在出生时或后来发生挛缩，踝关节（10例）、手指（4例）、髋部（3例）、肘部（3例）和膝部（2例）。十五名患者患有脊柱侧弯。只有 2 名患者有心脏受累：分别为扩张型心肌病和心房颤动（Banwell 等，1999）。2 名患者患有智力障碍，3 名男性患有隐睾。50 名患者的 1 型纤维直径比 2 型纤维直径小 25%，这些患者往往具有更严重的临床表型。43% 的家族存在家族史，这表明遗传学可能在一部分患者中发挥作用。以及严重的呼吸道受累（18%）。长脸和高腭弓是常见的。反射通常减弱或消失。许多患者在出生时或后来发生挛缩，踝关节（10例）、手指（4例）、髋部（3例）、肘部（3例）和膝部（2例）。十五名患者患有脊柱侧弯。只有 2 名患者有心脏受累：分别为扩张型心肌病和心房颤动（Banwell 等，1999）。2 名患者患有智力障碍，3 名男性患有隐睾。50 名患者的 1 型纤维直径比 2 型纤维直径小 25%，这些患者往往具有更严重的临床表型。43% 的家族存在家族史，这表明遗传学可能在一部分患者中发挥作用。以及严重的呼吸道受累（18%）。长脸和高腭弓是常见的。反射通常减弱或消失。许多患者在出生时或后来发生挛缩，踝关节（10例）、手指（4例）、髋部（3例）、肘部（3例）和膝部（2例）。十五名患者患有脊柱侧凸。只有 2 名患者有心脏受累：分别为扩张型心肌病和心房颤动（Banwell 等，1999）。2 名患者患有智力障碍，3 名男性患有隐睾。50 名患者的 1 型纤维直径比 2 型纤维直径小 25%，这些患者往往具有更严重的临床表型。43% 的家族存在家族史，这表明遗传学可能在一部分患者中发挥作用。长脸和高腭弓是常见的。反射通常减弱或消失。许多患者在出生时或后来发生挛缩，踝关节（10例）、手指（4例）、髋部（3例）、肘部（3例）和膝部（2例）。十五名患者患有脊柱侧弯。只有 2 名患者有心脏受累：分别为扩张型心肌病和心房颤动（Banwell 等，1999）。2 名患者患有智力障碍，3 名男性患有隐睾。50 名患者的 1 型纤维直径比 2 型纤维直径小 25%，这些患者往往具有更严重的临床表型。43% 的家族存在家族史，这表明遗传学可能在一部分患者中发挥作用。长脸和高腭弓是常见的。反射通常减弱或消失。许多患者在出生时或后来发生挛缩，踝关节（10例）、手指（4例）、髋部（3例）、肘部（3例）和膝部（2例）。十五名患者患有脊柱侧凸。只有 2 名患者有心脏受累：分别为扩张型心肌病和心房颤动（Banwell 等，1999）。2 名患者患有智力障碍，3 名男性患有隐睾。50 名患者的 1 型纤维直径比 2 型纤维直径小 25%，这些患者往往具有更严重的临床表型。43% 的家族存在家族史，这表明遗传学可能在一部分患者中发挥作用。出生时或发育后期，踝关节（10例）、手指（4例）、臀部（3例）、肘部（3例）和膝盖（2例）。十五名患者患有脊柱侧弯。只有 2 名患者有心脏受累：分别为扩张型心肌病和心房颤动（Banwell 等，1999）。2 名患者患有智力障碍，3 名男性患有隐睾。50 名患者的 1 型纤维直径比 2 型纤维直径小 25%，这些患者往往具有更严重的临床表型。43% 的家族存在家族史，这表明遗传学可能在一部分患者中发挥作用。出生时或发育后期，踝关节（10例）、手指（4例）、臀部（3例）、肘部（3例）和膝盖（2例）。十五名患者患有脊柱侧凸。只有 2 名患者有心脏受累：分别为扩张型心肌病和心房颤动（Banwell 等，1999）。2 名患者患有智力障碍，3 名男性患有隐睾。50 名患者的 1 型纤维直径比 2 型纤维直径小 25%，这些患者往往具有更严重的临床表型。43% 的家族存在家族史，这表明遗传学可能在一部分患者中发挥作用。分别为扩张型心肌病和心房颤动（Banwell 等，1999）。2 名患者患有智力障碍，3 名男性患有隐睾。50 名患者的 1 型纤维直径比 2 型纤维直径小 25%，这些患者往往具有更严重的临床表型。43% 的家族存在家族史，这表明遗传学可能在一部分患者中发挥作用。分别为扩张型心肌病和心房颤动（Banwell 等，1999）。2 名患者患有智力障碍，3 名男性患有隐睾。50 名患者的 1 型纤维直径比 2 型纤维直径小 25%，这些患者往往具有更严重的临床表型。43% 的家族存在家族史，这表明遗传学可能在一部分患者中发挥作用。

莱恩等人（2004）从肌肉库中识别出 3 名不相关的患有严重 CFTD 的患者。这些患者的纤维尺寸失衡范围为 45% 至 54%，远远超过 12% 的最低水平。临床记录显示，三人均患有新生儿肌张力低下、呼吸微弱，最终需要机械通气。还存在明显的全身近端肌肉和面部无力。2名患者患有高腭弓和瘦长脸，1名患者患有脊柱侧弯。没有患者出现眼肌麻痹或心脏受累。两名患者分别在 1.1 岁和 3.5 岁时死亡，第三名患者在 3 岁时卧床不起。每位患者的 ACTA1 基因均携带不同的杂合突变（102610.0011-102610.0013）。

索布里多等人（2005）报道了一个患有 CFTD 的西班牙大家族，该家族以常染色体显性遗传模式遗传。25 名接受检查的家庭成员中有 7 名受到影响。缓慢进行性肌无力出现在儿童早期，表现为跑步、爬楼梯和从地板上站起来的笨拙和困难。成年后，所有患者均保留孤立行走能力，但表现出蹒跚步态、近端上肢和下肢无力和萎缩，以及反射减弱或无反射。值得注意的是，受影响的个体均未出现新生儿呼吸或吸吮困难。MRI 研究显示近端肌肉体积减少和脂肪浸润；肌电图显示肌病性改变。2 名受影响个体的骨骼肌活检显示 CFTD 的特征性表现，但没有营养不良性改变。

克拉克等人（2006）报道了 2 位年龄分别为 32 岁和 30 岁的姐妹，被诊断为先天性纤维类型不平衡。骨骼肌活检显示 1 型纤维比 2 型纤维至少小 12%，并且没有多微核疾病或 RSMD1 的其他典型发现的证据。临床上，这些女性患有严重的先天性肌病，伴有婴儿期躯干肌张力低下、进行性脊柱侧弯、进行性呼吸障碍和骨质减少。一名坐在轮椅上的女性在二十多岁时双侧髋部骨折。两名患者的葡萄糖耐量测试均异常，生化异常提示胰岛素抵抗。

▼ 遗传法

尔多等人（1975）报道了一个患有 CFTD 的家庭，其中父亲和 2 个姐妹受到影响。

Curless 和 Nelson（1977）在同卵双胞胎中描述了这种形式的肌病。尽管同胞和父母近亲的这种情况表明常染色体隐性遗传，但 Kula 等人报道了父母参与指向常染色体显性遗传模式（1980）和苏莱曼等人（1983）。

▼ 细胞遗传学

格德斯等人（1994）报道了一名患有先天性纤维型比例失调的儿童，他出生时患有先天性多发性关节弯曲、髋关节脱位和轻度脊柱侧凸。5岁时，她出现了明显的肌肉无力。细胞遗传学分析发现了平衡染色体易位，t（10;17）（p11.2;q25），由临床健康的母亲遗传。排除 10 号染色体或 17 号染色体上的母本单亲二体性。尽管母亲的肌肉力量和质量正常，但肌肉活检显示 1 型纤维占优势，肌电图显示肌病性改变。格德斯等人（1994）表明该家族的先天性纤维类型不比例是显性遗传的，具有可变的表达性，易位断点可能代表候选基因区域。

染色体 1p36 缺失综合征（607872）的特点是肌张力低下、中度至重度发育和生长迟缓以及特征性颅面畸形（Shapira 等，1997；Slavotinek 等，1999）。肌肉张力减退和运动发育迟缓几乎是该综合征的一贯特征。科尔梅纳雷斯等人（2002）表明 SKI 原癌基因（164780）可能导致 1p36 缺失综合征中常见的表型，特别是面裂；Ski -/- 小鼠表现出类似该综合征的特征。冈本等人（2002）描述了一位患有 1p36 缺失综合征的患者，FISH 证明 SKI 基因被删除。患者为一名4岁日本女孩，出生时畸形特征明显，右侧先天性髋关节脱位，需要手术治疗。7个月大时发现扩张型心肌病。肌肉活检诊断为先天性纤维型不平衡肌病。

▼ 分子遗传学

Laing 等人在 3 名患有严重 CFTD 肌病的无关患者中进行了研究（2004）鉴定了 ACTA1 基因中的 3 个不同突变（D292V，102610.0011；L221P，102610.0012；P332S，102610.0013）。作者报告说，ACTA1 突变约占他们队列中病例的 6%，表明遗传异质性。

Clarke 等人在 2 名患有 CFTD 的女性中（2006）鉴定了 SEPN1 基因中的纯合突变（G315S; 606210.0008）。此前曾在 RSMD1 患者中报道过这种突变。

克拉克等人（2008）在 6 个患有先天性肌病且骨骼肌活检显示纤维类型不比例的不相关家族的受影响成员中鉴定出 5 种不同的杂合 TPM3 突变（参见，例如 191030.0005；191030.0007；191030.0008）。这些突变是在 23 名不相关的先证者中发现的，这使得 TPM3 成为迄今为止 CFTD 的最常见原因。

关联待确认

有关 CFTD 与 PTPLA 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 610467.0001。

▼ 发病机制

Clarke 等人使用质谱和凝胶电泳检查患者的骨骼肌（2007）确定D292V-和P332S-肌节蛋白分别占肌节肌节蛋白总量的50%和25-30%。体外测定表明，由于肌节蛋白和原肌球蛋白之间的异常相互作用，D292V-肌节蛋白导致运动性下降，而原肌球蛋白稳定在“关闭”位置。然而，P332S-肌节蛋白没有观察到类似的结果，这表明原肌球蛋白功能障碍可能不是 CFTD 的常见机制。细胞转染研究表明，突变蛋白并入肌节蛋白丝中，并且不会导致肌节蛋白聚集增加或肌节破坏。克拉克等人。