层粘连蛋白，β-1; LAMB1

HGNC 批准的基因符号：LAMB1

细胞遗传学位置：7q31.1 基因组坐标（GRCh38）：7:107,923,798-108,003,175（来自 NCBI）

▼ 描述

基底层的主要成分是糖蛋白层粘连蛋白和胶原IV（参见120130），两者都是异源三聚体。层粘连蛋白是一种十字形蛋白质链三聚体，最初从肿瘤细胞的细胞外基质中分离出来时，被命名为 A、B1 和 B2，但分别更名为 α-1、β-1 和 γ-1（Burgeson 等，1994）。层粘连蛋白和 IV 型胶原蛋白亚型因基底层而异，并且是多基因家族的成员。这些基因家族（与其他基因家族一样，例如球蛋白和肌球蛋白）可以提供在共同结构框架内产生功能多样性的方法。

层粘连蛋白与上皮细胞和 IV 型胶原蛋白的作用方式，就像纤连蛋白（135600）对 I 型胶原蛋白和多种类型的组织细胞的作用以及软骨连接蛋白（118670）对 II 型胶原蛋白和软骨细胞的作用一样。它以非常低的浓度（约1微克/毫升）存在于血清中，并且实际上通过免疫测定法测量的血清中的层粘连蛋白可能是片段。它还结合肝素和硫酸肝素（Kleinman，1982）。层粘连蛋白分子约 100 万道尔顿，由一条 A 链（约 400,000 道尔顿）和 3 条 β 链（约 200,000 道尔顿）组成，通过链间二硫键连接在一起。已经描述了三种 B 链。层粘连蛋白的 B 链组成可能会有所不同。B1 和 B2 层粘连蛋白基因，

▼ 克隆和表达

Sasaki 等人（1987）报道了编码层粘连蛋白B1链的cDNA序列。莫迪等人（1987）分离出了编码层粘连蛋白 B1 链的人类基因的部分 cDNA 克隆。在鉴定出 B1 链中参与细胞附着、趋化性和与层粘连蛋白受体结合的序列后，Iwamoto 等人（1987）测试了这种九肽及其酰胺形式以及其他肽抑制转移形成的能力。具体来说，来自九肽序列的五肽被发现可以减少注射黑色素瘤细胞的小鼠肺集落的形成，并在体外抑制细胞的侵袭性。

Radmanesh 等人在小鼠中（2013）发现 Lamb1 基因在整个 E10 胚胎、E14、E16、P0 和 F15 前脑以及 P15 小脑和肌肉中普遍存在且强烈表达。在胚胎脑膜中的表达也很强。出生后第 7 天对小鼠大脑进行的免疫染色显示，小脑基底膜中存在高水平的 Lamb1。与其他组织相比，眼球中的表达较低。

▼ 基因结构

来自基因组克隆，Vuolteenaho 等人（1990）确定 LAMB1 基因跨度为 80 kb。DNA测序和异源双链分析表明该基因由34个外显子组成。内含子大小从 92 个碱基对到超过 15,000 个碱基对不等。事实上，由于他们的克隆并不包含所有内含子 13 和 14，因此该基因的确切大小仍未确定。

▼ 基因功能

使用爪蟾，Hopker 等人（1999）证明来自细胞外基质的层粘连蛋白-1-β 将神经生长因子（601614）介导的吸引力转化为排斥力。层粘连蛋白-1-β（YIGSR）的可溶性肽片段模拟了这种层粘连蛋白诱导的转化。生长锥中低水平的 cAMP 也导致神经生长因子诱导的吸引力转化为排斥力，Hopker 等人（1999）表明，存在层粘连蛋白-1或YIGSR时，cAMP的量会减少，这表明层粘连蛋白作用的可能机制。在富含神经生长因子-1 的视神经头，轴突急剧转向离开眼睛，层粘连蛋白-1 被限制在视网膜表面。来自层粘连蛋白和神经生长因子共表达区域的排斥可能有助于将轴突驱动到仅存在神经生长因子的区域，从而提供它们从视网膜表面逃逸的机制。霍普克等人（1999）得出结论，细胞外基质分子不仅促进轴突生长，而且还改变生长锥的行为以响应可扩散的引导信号。

在人脑转录组中，Radmanesh 等人（2013）发现 LAMB1 表达与参与皮质层压的其他基因的表达相关，包括 ZIC1（600470）、ZIC2（603073）和编码胶原蛋白的基因，如 COL3A1（120180）和其他层粘连蛋白，如 LAMC3（604349），表明大脑中存在调节软脑膜基底膜功能的遗传网络。

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莫迪等人的地图（1987）通过体细胞杂交体的 Southern 印迹分析和原位杂交将 LAMB1 基因座定位到 7q31.1-q31.3。另一方面，通过相同的方法，Pikkarainen 等人（1987）将 LAMB1 置于 7q22 带中。杰伊等人（1987）通过体细胞杂交和原位杂交将 LAMB1 区域化至 7q31 条带。

▼ 分子遗传学

Radmanesh 等人在来自 2 个无关近亲家族的 4 名无脑畸形 5 型（LIS5；615191）患者中进行了研究（2013）在 LAMB1 基因中发现了 2 个不同的纯合功能丧失突变（分别为 150240.0001 和 150240.0002）。这两种突变均通过外显子组测序鉴定。脑畸形的特点是皮质中的鹅卵石样变化，后部区域更严重，以及皮质下带状异位。临床上，患者患有脑积水、癫痫发作和精神运动发育严重迟缓。研究结果表明 LAMB1 在基底膜上发挥作用，在神经元迁移过程中介导神经胶质限制器的完整性和放射状神经胶质末足的附着。

在 2 名成年同胞中，父母无关，患有 LIS5，Tonduti 等人（2015）鉴定了 LAMB1 基因中的复合杂合突变：移码突变（150240.0003）和错义取代（C481F; 150240.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 命名法

Burgeson 等人（1994），由 14 名结缔组织蛋白领域的顶尖研究人员组成的小组，采用了层粘连蛋白的新命名法。它们按照发现的顺序用阿拉伯指趾编号。前面的 A、B1 和 B2 链及其异构体分别是 α、β 和 γ，后跟阿拉伯指趾来标识异构体。例如，从 Engelbreth-Holm-Swarm 肿瘤（EHS）中鉴定出的第一个层粘连蛋白被命名为 laminin-1，链组成为 α-1/β-1/γ-1。这 3 条链的基因是 LAMA1（150320）、LAMB1 和 LAMC1（150290）。

▼ 等位基因变体（4 个选定示例）：

.0001 无脑回 5
LAMB1、14-BP DEL/41-BP INS、NT3145
3 个同胞，由近亲埃及父母出生，患有无脑回-5（LIS5; 615191），Radmanesh 等人（2013）在 LAMB1 基因的外显子 22 中发现了纯合 14 bp 缺失/41 bp 插入（c.3145_3158delins41），导致层粘连蛋白 EGF 样结构域发生移码和提前终止（Lys1049Profs*7）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在几个大型对照数据库、100 名埃及个体或 2,000 多个内部外显子组中并不存在。该家族的连锁分析与染色体 7q22 致病突变的位置一致。

.0002 无脑回 5
LAMB1，IVS16DS，GT，+1
土耳其患者，近亲出生，患有 5 型无脑畸形（LIS5；615191），Radmanesh 等人（2013）在 LAMB1 基因（c.2110+1G-T）的内含子 16 中发现纯合性 G 到 T 颠换，导致异常剪接和移码（Ser703fsTer62）。该突变是通过外显子组测序发现的，在几个大型对照数据库、100 名土耳其个体或 2,000 多个内部外显子组中并不存在。

.0003 无脑回 5
LAMB1, 1-BP DEL, NT2931
在 2 名成年同胞中，父母无关，患有无脑回-5（LIS5; 615191），Tonduti 等人（2015）鉴定了 LAMB1 基因中的复合杂合突变：1 bp 缺失（c.2931del），导致移码和提前终止（Gln977HisfsTer84），以及 c.1442G-T 颠换，导致 cys481 到 phe（C481F; 150240.0004）替换。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，并且在 100 条对照染色体中未发现。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

.0004 无脑回 5
LAMB1，CYS481PHE
用于讨论 LAMB1 基因中的 c.1442G-T 颠换，导致 cys481 至 phe（C481F）取代，该基因在 2 个患有无脑回-5（LIS5; 615191）的同胞中以复合杂合状态由 Tonduti 等人发现（2015），参见 150240.0003。