谷氨酸受体，代谢型，6； GRM6

MGLU6

HGNC 批准的基因符号：GRM6

细胞遗传学位置：5q35.3 基因组坐标（GRCh38）：5:178,978,327-178,995,320（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

在视网膜神经网络中，光穿过视网膜层后使光感受器超极化，并减少神经递质谷氨酸的释放。明暗视觉信号在视网膜双极细胞水平上被分成平行的开和关通路，并传输到大脑的中央部分。中岛等人（1993）分离出编码新型代谢型谷氨酸受体的大鼠 cDNA（参见 601115），称为 mGluR6。在大鼠视网膜中，mGluR6 专门存在于突触后位点的 ON 双极细胞中。Hashimoto 等人通过用大鼠 mGluR6 cDNA 筛选基因组文库（1997）克隆了同源的人类基因。序列分析显示，预测的 877 个氨基酸的人 MGLUR6 蛋白与大鼠 mGluR6 具有 95% 的一致性。与其他代谢型谷氨酸受体一样，

▼ 基因结构

桥本等人（1997）证明 MGLUR6 基因包含 10 个外显子，跨度约为 17 kb。

▼ 测绘

Hashimoto 等人通过体细胞杂交组和 FISH 分析（1997）将 GRM6 基因定位到染色体 5q35。

▼ 分子遗传学

德莱贾等人（2005）分析了 26 名先前诊断为先天性静止性夜盲症的无关患者的 GRM6 基因（参见 CSNB1B, 257270）。他们在 2 名患者中发现了无义突变（604096.0001）和错义突变（604096.0002）的纯合性，并在另一名患者中发现了无义突变（604096.0003）和错义突变（604096.0004）的复合杂合性。在 178 至 189 名对照中未发现任何突变。

Zeitz 等人在患有 CSNB1B 的 3 个无关家庭的受影响成员中（2005）鉴定了GRM6基因中的5种不同的纯合或复合杂合突变（参见例如604096.0005-604096.0007）。所有患者在暗视 15 Hz 闪烁 ERG 上均表现出明显的视杆细胞通路信号异常，其特征是具有几个最小响应的异常相位行为。

通过体外功能表达测定，Zeitz 等人（2007）证明，GRM6 基因 3 个不同结构域（配体结合结构域、富含半胱氨酸结构域和细胞内结构域）的致病性突变会破坏正常的蛋白质向细胞膜的转移。研究的所有与疾病相关的突变都会导致蛋白质保留在内质网中，而二聚化似乎不受影响。蔡茨等人（2007）表明这些突变可能会干扰蛋白质结构域的协调折叠，从而干扰转移。

▼ 动物模型

马苏等人（1995）产生了缺乏 mGluR6 表达的基因敲除小鼠。视网膜电图分析和上丘记录表明，纯合突变小鼠对光的 ON 反应丧失，但 OFF 反应不变，这表明 mGluR6 在向 ON 双极细胞的突触传递中至关重要。然而，通过穿梭箱回避学习任务评估，野生型和突变型小鼠的视觉行为反应没有显着差异。作者得出的结论是，OFF 响应提供了传递视觉信息的重要手段。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 夜盲症，先天性固定，1B 型
GRM6，ARG621TER

Dryja 等人对一名患有先天性静止性夜盲症 1B 型（CSNB1B; 257270）的 37 岁希腊男子（患者 274-011）进行了研究（2005）鉴定了 GRM6 基因外显子 8 中 1861C-T 转变的纯合性，导致 arg261 到 ter（R261X）的取代。父母和未受影响的同胞是该突变的杂合子，而在 178 名正常对照中未发现这种突变。母亲患有不明原因的色素性视网膜炎（RP；参见 268000）；该患者有视网膜变性的迹象，表明他可能是一种未识别的 RP 基因突变的携带者。Barnes 等人报道了该患者（2002）。

.0002 夜盲症，先天性固定，1B 型
GRM6，GLU781LYS

Dryja 等人对一名患有先天性静止性夜盲症 1B 型（CSNB1B；257270）的 14 岁女孩进行了研究（2005）鉴定了 GRM6 基因外显子 9 中 2341G-A 转变的纯合性。该突变导致跨膜结构域 V 和 VI 之间的第三个细胞内环中的高度保守残基处由 glu781 替换为 lys（E781L）。该患者是被收养的，没有家族史。

.0003 夜盲症，先天性固定，1B 型
GRM6，GLN708TER

Dryja 等人对一名 31 岁患有先天性静止性夜盲症 1B 型（CSNB1B；257270）的男性进行了研究（2005）鉴定了 GRM6 基因外显子 8 中 2122C-T 转换和外显子 1 中 448G-A 转换的复合杂合性，分别导致 gln708-to-ter（Q708X）和 gly150-to-ser（G150S; 257270.0004）取代。没有受影响的亲属；母亲是唯一可用的家庭成员，是 G150S 突变的杂合子。

.0004 夜盲症，先天性固定，1B 型
GRM6，GLY150SER

讨论 Dryja 等人在先天性静止性夜盲症 1B 型（CSNB1B; 257270）患者的复合杂合状态下发现的 GRM6 基因中的 gly150-to-ser（G150S）突变（2005），参见 604096.0003。

.0005 夜盲症，先天性固定，1B 型
GRM6，PRO46LEU

Zeitz 等人在患有先天性静止性夜盲症 1B 型（CSNB1B; 257270）的患者中（2005）鉴定了 GRM6 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 1 中的 137C-T 转换，导致 pro46 到 leu（P46L）取代，以及外显子 3 中的 1-bp 插入（720insG; 604096.0006），导致移码和提前终止。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。P46L 取代位于第一个配体结合域中，1-bp 插入位于第二个配体结合域中。

.0006 夜盲症，先天性固定，1B 型
GRM6，1-BP INS，720G

Zeitz 等人讨论了在患有先天性静止性夜盲症 1B 型（CSNB1B; 257270）的患者中以复合杂合状态发现的 GRM6 基因中的 1-bp 插入（720insG）（2005），参见 604096.0005。

.0007 夜盲症，先天性固定，1B 型
GRM6，CYS522TYR

Zeitz 等人在患有先天性静止性夜盲症 1B 型（CSNB1B; 257270）的患者中（2005）鉴定了 GRM6 基因外显子 8 中的纯合 1565G-A 转换，导致高度保守的富含半胱氨酸的区域发生 cys522 至 tyr（C522Y）取代。

.0008 夜盲症，先天性固定，1B 型
GRM6，ILE405THR

Zeitz 等人在一名患有先天性静止性夜盲症 1B 型（CSNB1B; 257270）的女性中进行了研究（2007）鉴定了 GRM6 基因中的纯合 1214T-C 转变，导致该蛋白的胞外配体结合结构域中的 ile405 至 thr（I405T）取代。体外功能表达研究表明，I405T 取代导致蛋白质转移受损。