可溶性甘露糖结合凝集素

MBL2基因编码甘露糖结合凝集素（MBL）或蛋白质（MBP），由肝脏分泌，作为急性期反应的一部分，参与先天性免疫防御。MBL的配体由多种微生物表达，并且蛋白质的结合导致调理作用以及补体系统的活化（Ohlenschlaeger等，2004）。

细胞遗传学位置：10q21.1
基因座标（GRCh38）：10：52,765,379-52,772,783

▼ 克隆和表达
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从人肝脏cDNA文库中，Ezekowitz等（1988）分离了对应于甘露糖结合蛋白的cDNA克隆。推导的248个氨基酸蛋白包含一个N端富含半胱氨酸的区段，一个胶原样结构域，一个“颈部”区域和一个C端假定的碳水化合物结合域。人MBP蛋白与2种啮齿动物甘露糖结合蛋白MbpA和MbpC表现出大约50％的同源性。

泰勒等（1989）表明，主要的人血清甘露糖结合蛋白的N-末端序列在所有位置都是相同的，该位置由从人肝脏MBL mRNA的cDNA克隆预测的氨基酸序列确定。泰勒等（1989年）确定3个MBP域中的每一个域都由一个孤立的外显子编码，这与外显子改组过程的进化相一致。相同的32 kD MBP链相关联，形成96 kD三聚体，它们组装成在血清中循环的高级寡聚物。该基因启动子区域的共有序列与MBP是由肝脏合成的一种急性期蛋白相一致。

▼ 基因结构
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泰勒等（1989）确定MBL2基因包含4个外显子。

▼ 测绘
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Sastry等（1989）通过结合体细胞杂交的Southern分析和原位杂交将MBL2基因分配给染色体10q11.2-q21。Schuffenecker等（1991）通过原位杂交确认了对10q11.2-q21的分配。他们描述了RFLP，并使用它来显示MBL2基因座接近MEN2A基因座（171400）。

通过种间回交分析，White等（1994）映射鼠MbpA（Mbl1）基因到染色体14，与人染色体10同源的区域。对应于MbpA而不是MbpC的mRNA响应已知诱导急性期反应的刺激而升高。

假基因

使用PCR，郭等（1998年）检测到肝脏中MBP假基因的低水平表达，他们将其称为MBL1P1。假基因编码与啮齿动物和灵长类动物中的Mbpa亚型同源的截短的51个氨基酸的蛋白质。通过FISH，他们将伪基因对应到10q22.2-q22.3。

▼ 基因功能
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迪恩等（2010）使用MBL缺陷型（见614372）或足够的个体的酵母聚糖（Zy）或MBL调理酵母聚糖（MBL-Zy）刺激的全血培养，并测量细胞内细胞因子的表达。他们发现，缺乏MBL的个体对Zy的反应产生的IL6（147620）和TNF（191160）明显更多，而这些个体对MBL-Zy的反应产生的IL6明显减少。MLBL充足和不足的个体都上调CD83（604534）表达并下调CXCR4（162643），CD62L（SELL; 153240），CD49D（ITGA4; 192975），CD40（109535）和CD86（601020））响应Zy和MBL-Zy。两组之间的同种异体增生反应（而非效应子）相同。迪恩等（2010年）得出结论，MBL缺乏与病原体刺激的血液髓样树突状细胞的独特功能特征有关，特别是IL6产量增加。

▼ 分子遗传学
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MBL缺乏症以及感染的易感性和恢复能力

Summerfield等（1995年）对以下观点提出了质疑：尽管MBL缺乏症（MBLD; 614372）在6至18个月大的婴儿中引起反复感染，但它并不倾向于成人感染。他们描述了4例严重和异常感染的患者，其中MBL2基因突变（G54D；154545.0001和G57E；154545.0002）是唯一的免疫缺陷病因； 1例合并了MBL和IgA缺陷的患者。2例患者为54位密码子纯合子，1例患者为两个突变的复合杂合子，2位患者为54位密码子杂合子。

Garred等（1995）研究了3个异常MBL2等位基因（频率154545.0001 - 154545.0003），其中每对MBL浓度的主导作用，在228名无关患者称他们的实验室在3年期间的各种非HIV的免疫学研究相关的免疫缺陷。异常等位基因的杂合子频率与背景人群的频率无差异（分别为36％和37.4％）。相反，异常等位基因的纯合子频率显着增加（分别为8.3％和0.8％； p = 0.0017）。Garred等（1995）提出异常MBL2等位基因的纯合子容易复发。

Garred等（1997）发现，与高风险的同性恋对照或健康对照相比，变异的MBL2等位基因纯合子的HIV感染同性恋男性明显更多。尽管从感染到临床AIDS的进展无明显关联，但携带变异MBL2等位基因的男性和低血清MBL的男性在AIDS诊断后的平均生存时间明显缩短。作者认为，增加的风险可能与合并感染的易感性增加有关。

杰克等（1997年）描述了一种快速简单的方法，对MBL基因第1外显子内的3个已知结构突变进行基因分型。

希伯德等（1999年）研究了这3个变体（MBL基因第1外显子的52、54和57位密码子）与脑膜炎球菌疾病易感性的关系。他们发现这3个等位基因的纯合性或复合杂合性分别在1.5至2.7％的对照以及7.7至8.3％的脑膜炎球菌病受试者中。

Soborg等（2003）检查了109例临床结核病患者（见607948）和250例对照者的MBL基因型和血清MBL水平。在一个染色体上具有变异的MBL结构等位基因与低功能血清MBL相关联的杂合子，在另一条染色体上具有低表达启动子多态性的正常MBL结构等位基因杂合子似乎相对受到临床结核病的保护，而与MBL高表达和相关的基因型相关。 MBL缺乏的基因型则没有。Soborg等（2003）提出低血清MBL可能通过限制补体激活和补体受体对细菌的摄取来预防结核病。在没有MBL的情况下，细菌可直接被甘露糖受体吸收（例如MRC1；153618）。

Thio等（2005）在一大群患有乙型肝炎病毒（HBV;见610424）持续或康复的个体中，MBL2基因中的2个启动子SNP和3个外显子1 SNP处于基因型。他们发现，导致MBL产生不足的SNP启动子-221G-C在HBV持续存在的受试者中更为常见。与最大数量的功能性MBL相关的启动子和外显子1基因型组合纯合的个体感染后恢复的几率大大增加。相反，那些与最低功能性MBL相关的启动子和外显子1基因型组合纯合子更可能具有病毒持久性。

MBL缺乏症和囊性纤维化

由于MBL是先天免疫的关键因素，而肺部感染是导致囊性纤维化发病率和死亡率的主要原因（CF；219700），Garred 等（1999年）研究了与反复感染相关的MBL变异等位基因是否可能是CF患者的危险因素。在149名CF患者中，比较了不同的MBL基因型在肺功能，微生物学和终末CF（死亡或肺移植）存活率方面的差异。与正常纯合子相比，MBL变异等位基因携带者的肺功能显着降低。变异等位基因对肺功能的负面影响尤其限于慢性铜绿假单胞菌感染患者。与纯合子相比，变异等位基因携带者的洋葱伯克霍尔德菌洋葱感染明显更为频繁。变异等位基因携带者中终末期CF的风险增加了3倍，并且在10年的随访期内生存时间缩短了。此外，通过使用修改后的寿命表分析，Garred等（1999）估计变异的等位基因携带者与正常的纯合子相比，预期的生存年龄降低了8年。

Davies等（2000年）发现MBL结合到洋葱伯克霍尔德菌，这是CF患者的重要病原体，并导致补体激活，但铜绿假单胞菌（CF中更常见的定居生物）不是这种情况。Davies等（2000年）建议CF和甘露糖结合凝集素缺乏症患者的洋葱伯克霍尔德菌定植风险特别高。缺乏与铜绿假单胞菌的结合表明，这种微生物对MBL缺乏CF患者的肺功能的影响反映了MBL的作用，无论是在其他微生物的并发感染中还是在炎症过程中。

Gabolde等（2001）表明，囊性纤维化患者肝硬化的存在与纯合或复合杂合突变甘露糖结合凝集素显着相关。

在一项涉及112例囊性纤维化患者的关联研究中，Yarden等人（2004年）发现具有MBL2 A / O或O / O基因型的患者比具有A / A基因型的患者更可能具有更严重的肺表型（p = 0.002）。在MBL2基因型和首次感染铜绿假单胞菌的年龄之间未发现关联。Yarden等（2004年）得出结论，MBL2很可能是CF中的调节因子。

Buranawuti等（2007年）确定了3组CF患者的MLB2 A / O基因型：101名17岁以下的儿童，115名成人和38名未存活的成年人（21岁时死亡，17岁后17例肺移植）。MBL2的成人和儿童CF的基因型频率有所不同（A / A vs O / O，p = 0.016），表明MBL2 O / O与17岁以上的存活率降低相关。当将CF成人与未存活CF成人进行比较时，基因型频率再次不同（MBL2 A / A与O / O，p = 0.009），MLB2 O / O与A / A或A / O的危险比为2.5 。Buranawuti等（2007年）得出结论，MBL2 O / O基因型似乎是CF患者生存的遗传修饰因子。

Dorfman等人对1,019名加拿大小儿CF患者进行了一项研究（2008年）发现第一次铜绿假单胞菌感染的早期年龄与MBL2缺乏之间存在显着相关性（根据MBL2基因型，低，中和高MBL2组的发病年龄分别为4.4、7.0和8.0年； p = 0.0003）。低级和中级MBL2组包括G54D，G57E和R52C等位基因的组合。具有高产生基因型TGFB1的患者（包括密码子10的变异C（190180.0007））。MBL2缺乏症还与肺功能的更快下降有关，在高产TGFB1基因型纯合子中最显着（p = 0.0002）。然而，尽管TGFB1影响了MBL2发病年龄的调节，但是单独使用TGFB1密码子10基因型并没有明显的直接影响。这些发现为CF肺病发病机理中的基因-基因相互作用提供了证据，从而高TGFB1产生增强了MBL2对首次细菌感染的年龄和肺功能下降速率的调节作用。

MBL缺乏症和血管疾病

在76名患有严重动脉粥样硬化的挪威患者中，Madsen等人（1998年）发现13.2％的患者是MBL O / O基因型纯合子，O是等位基因54、57的变异等位基因B（154545.0001），C（154545.0002）和D（154545.0003）的通用名称，和52。正常对照组中有3％具有O / O基因型。有一种趋势，纯合的MBL缺陷患者比携带1或2个拷贝的野生型基因的患者年轻，这表明MBL缺陷患者可能有较早的疾病发作或较进展的病程。Madsen等（1998）指出缺血性心脏病是与肺炎衣原体感染相关的多因素疾病。

心血管疾病是系统性红斑狼疮患者疾病和死亡的主要原因（SLE；152700）。在针对91名丹麦SLE患者的MBL2基因型研究中，Ohlenschlaeger等人进行了研究（2004年）发现54个（59％）是野生型A / A，30个（33％）是A / O，7个（8％）是O / O MBP基因型。A等位基因是指第54、57和52位密码子的野生型等位基因。在9年的中位随访期内，O / O基因型的7例患者中有6例发生了动脉血栓形成，而84例中的18例发生了动脉血栓形成具有A / A或A / O基因型（赔率比7.0）。对于心肌梗塞，血栓形成的风险增加尤其明显。MBP基因型与静脉血栓形成之间没有关联。

MBL缺乏症和妊娠糖尿病

Megia等（2004）发现G54D多态性（154545.0001）与妊娠糖尿病（GDM）之间存在关联。

MBL缺陷和早产

Bodamer等（2006年）对MBL2基因的5种常见多态性（包括B，C和D变异）进行了基因分型，在102名妊娠36周之前出生的婴儿和102名足月出生的婴儿中发现了MBL2基因的多态性，发现D等位基因的频率明显更高与足月儿相比，早产儿的患病率（p = 0.04）。

▼ 遗传
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通过对6至9岁同性单卵双卵和双卵双卵的分析，Husby等人（2002年）估计胶原凝集素s SPD（178635）和MBL 的血清浓度的遗传力分别为0.91和0.96。数据表明，血清SPD和MBL水平存在强烈的遗传依赖性，而不是环境依赖性。

▼ 人口遗传学
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在西非的冈比亚，Lipscombe等人（1992）确定G57E（154545.0002）MBL2基因的变化在成人中为0.29，在新生儿中为0.23，而G54D的变化频率非常少，为0.003。G54D突变在英国高加索人和中国香港人中更为普遍（频率分别为0.17和0.11）。频率数据表明，大约在100,000-150,000年前，非洲人和非非洲人分离后，第57位密码子的变化发生了。在欧洲高加索人与祖先的欧洲人分歧之前，第54位密码子的突变可能发生在4万多年前。两种突变在其各自的种群中均获得了高频率。随着适应性抗体反应的发展，甘露糖结合蛋白在免疫中的主要作用可能在人类早期局限于“脆弱的窗口”。Ross and Densen（1984）指出在补体缺陷型个体中与脑膜炎球菌病相关的死亡率较低，并建议内毒素激活补体引起的组织损伤可以减少。同样，Orren等（1987年）报道了南非混合种族和黑人人群中C6缺乏症的高发生率（612446），并提出该缺陷可能通过限制败血性休克的发生而对婴儿有益​​。因此，这可能是像镰刀血红蛋白那样的平衡多态性。

▼ 演变
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从MBL基因的结构，Sastry等（1989）得出结论，它是通过祖先的非原纤维胶原蛋白基因与编码碳水化合物识别的基因重组而进化而来的。注意到与对应到大致相同区域的人类表面活性剂基因SFTP1（178630）的相似性。

啮齿动物具有2种形式的甘露糖结合蛋白MbpA（Mbl1）和MbpC（Mbl2），它们彼此具有高度同源性，因此很可能是基因复制事件的产物。怀特等（1994）映射了鼠Mbl1和Mbl2基因分别对染色体14和19。如果基因复制事件发生在啮齿动物和人类分化之前，人们会期望找到另一种人类MBL基因。由于鼠Mbl2基因与松弛素基因座紧密相关（RLN1; 179730），White等（1994）提示人中的第二个推定的MBL基因（如果存在的话）可能位于第9号染色体上，松弛素基因附近。然而，作者指出，有一些基因的例子在人类中是单一的，而在小鼠中是重复的，反之亦然，胰岛素就是一个例子。

▼ 动物模型
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使用荧光显微镜和流式细胞仪，斯图尔特等（2005）发现重组MBL与任何污染抗体无关，不仅与垂死细胞结合，而且与体外某些活细胞结合。缺乏Mbl的小鼠清除凋亡细胞的能力明显降低。Mbl-/-小鼠的B1细胞数量增加，这是B细胞的亚群，产生的天然抗体对某些细菌和自身抗原的亲和力低。然而，即使与易发自身免疫的小鼠杂交，Mbl-/-小鼠也没有表现出生发中心扩展，淋巴增生或任何自身免疫增强的迹象。Stuart等（2005）得出结论，MBL对于清除凋亡细胞很重要，但是凋亡细胞清除的失败与自身免疫无关。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001绑定甘露聚糖的缺陷
MBL2，GLY54ASP
Sumiya等在3例不相关的反复感染，调理缺陷和低血清MBL蛋白浓度（MBLD; 614372）的儿童中（1991年）确定了MBL2基因的纯合230G-A过渡，导致gly54到asp（G54D）取代。该变化称为“ B”等位基因。该变化发生在蛋白质的第五个胶原重复序列中，作者预测这可能会充分破坏胶原螺旋，从而阻碍MBL组装和肝细胞分泌。对3个家族的16个成员的研究表明，G54D突变是常染色体显性遗传，并且血清MBL浓度较低。

超级等（1992年）发现，在100多个随机选择的患者中，有5％的人是asp54的纯合子。他们表明，带有asp54取代的重组MBL可以低聚产生约650 kD的功能蛋白，该蛋白结合配体并起调理素的作用。但是，尽管重组MBL可以形成六聚体，因此像血清MBL一样，有望在经典途径激活中充当C1q的替代物，但该功能是有缺陷的。结果表明，G54D取代并不能说明缺陷状态，而是表明MBL具有2个主要的等位基因形式，这些形式具有重叠的功能，并且仅在激活经典补体途径方面有差异。

通过免疫测定，Lipscombe等（1992）发现携带G54D改变的个体血清MBL水平降低。但是，有3个野生型个体没有可检测到的MBL蛋白。G54D的变化显示出通过MPB启动的经典途径激活补体的能力降低。作者认为，纯合子和杂合子个体的血清蛋白水平都会降低。

在对123个健康的丹麦人的研究中，Garred等人（1992年）发现93个（75.6％）是gly54纯合子，28个（22.8％）是杂合子，2个（1.6％）是asp54纯合子。asp54等位基因的频率为0.13。具有asp54等位基因的受试者组的MBL浓度中位数比gly54纯合子组的中位MBL浓度低6.4倍（分别为195和1234 microg / l）。然而，MBL的血浆浓度范围很宽，并且在两组之间重叠。在2个asp54纯合子（9和387 microg / L）中检测到MBL蛋白，并且2种形式的蛋白的相对质量和生物学活性没有差异。Garred等（1992） 结论是，asp54等位基因能够产生功能性MBL蛋白，该蛋白可在低浓度血清中检测到。

在2名患有严重和异常感染的成人患者中，Summerfield等人（1995）确定了G54D变化的纯合性。第三位患者是复合杂合的，其G54D和R52C（154545.0003）变化。作者得出结论，MBL缺乏症可能会终身感染。

特纳等（2000）使用MBL多态性在澳大利亚本地人口中约会了MBL B等位基因的出现。他们在来自地理上不同地区的两个人群中发现了很少的MBL结构基因突变。在293个个体中，有289个为野生型，其中4个为B等位基因或D等位基因。在每个具有MBL突变的个体中，HLA单倍型特征提示存在一些白种人混合体。作者假设B突变可能发生在50,000到20,000年前之间，而澳大利亚土著人的原始基因库中缺少B突变也可能部分解释了其对诸如结核病等细胞内感染的脆弱性。

为了检验假说，遗传倾向易发炎状态可能有利于妊娠糖尿病的出现，Megia等人（2004）研究了R52C（154545.0003）和连续105例GDM患者和173例健康孕妇的MBL2基因和血浆MBL水平的G54D多态性。他们发现了G54D与GDM之间的关联（比值= 2.03（1.18-3.49）； P小于0.01），并且当考虑到两个突变的等位基因的存在时，这种关联性仍然很显着（比值= 1.76（1.04-2.96）； P小于0.05）。携带G54D突变的GDM患者比野生型等位基因纯合的GDM妇女更需要胰岛素治疗，并且婴儿较重。在GDM患者中，新生儿体重与血浆MBL水平呈负相关，在对混杂变量进行校正后仍然显着。

.0002粘胶蛋白瘦素缺乏症
MBL2，GLY57GLU
在西非的冈比亚，Lipscombe等人（1992年）确定了MBL2基因第1外显子从G到A的过渡，导致了从gly57到glu（G57E）的取代。该变化称为“ C”等位基因。像G54D（154545.0001）突变一样，用羧酸代替翻译蛋白中的轴向甘氨酸有望破坏MBL亚基的胶原三螺旋的二级结构。冈比亚人杂合突变的血清MBL值（MBLD；614372）显着低于野生型个体的MBL值（614372）。

.0003甘露聚糖约束蛋白缺陷
MBL2，ARG52CYS
Madsen等（1994年）在MBL2的胶原蛋白区域鉴定了第三个变异等位基因'D'等位基因（rs5030737），并建议该变异体可以解释未由其他变异体确定的MBL缺乏症（MBLD; 614372）。在非洲和高加索人群中，等位基因D的频率均为0.05，而在爱斯基摩人中则没有等位基因。

Bodamer等（2006年）对MBL2基因的5种常见多态性（包括B，C和D变异）进行了基因分型，在102名妊娠36周之前出生的婴儿和102名足月出生的婴儿中发现了MBL2基因的多态性，发现D等位基因的频率明显更高与足月儿相比，早产儿的患病率（p = 0.04）。