FRA10A 相关 CGG 重复 1; FRA10AC1

脆弱位点，叶酸型，稀有，FRA（10）（q23.3），候选基因 1
FRA10A，候选基因 1
染色体 10 开放解读码组 4；C10ORF4

本条目中代表的其他实体：
脆弱部位、叶酸型、稀有、FRA（10）（q23.3）、已包含；FRA10A，包括
脆弱部位 10q23.3，包括

HGNC 批准的基因符号：FRA10AC1

细胞遗传学位置：10q23.33 基因组坐标（GRCh38）：10:93,667,883-93,702,959（来自 NCBI）

▼ 说明

FRA10AC1 基因编码处理功能性 mRNA 所需的剪接体 C 复合物的一个组件（von Elsner 等人的总结，2022）。

▼ 克隆与表达

萨拉菲杜等人（2004）在染色体 10q23.3 上罕见的 FRA10A 叶酸敏感脆弱位点内鉴定出 FRA10AC1 基因。主要的 FRA10AC1 转录物编码推导的 315 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 37.5 kD。FRA10AC1 包含多个丝氨酸磷酸化位点和嵌入较大赖氨酸富集区域内的二分核定位信号。Northern 印迹分析在所有检查的成体组织中检测到 1.45 kb 的转录物。最强的表达在脑、心脏、骨骼肌、肾脏和肝脏中。除白细胞外几乎检测不到表达，所有其他组织均表达低水平的 FRA10AC1。RT-PCR 证实 FRA10AC1 普遍表达，并在某些组织中检测到剪接变异，特别是在卵巢和睾丸中。萨拉菲杜等人（2004）鉴定了 5 个 C 末端不同的剪接变体。瞬时转染的 COS-7 细胞在核质中表达 FRA10AC1。FRA10AC1 蛋白在物种之间是保守的。该人类蛋白与小鼠 Fra10ac1 具有 86% 的同一性，与植物和秀丽隐杆线虫 Fra10ac1 具有约 35% 的同一性。FRA10AC1 的中心序列最为保守。

▼ 基因结构

萨拉菲杜等人（2004）确定 FRA10AC1 基因包含 19 个外显子，跨度约为 33 kb。外显子 1 未翻译，5-prime UTR 是 CpG 岛的一部分。

▼ 测绘

作者：FISH，Sarafidou 等人（2004）将 FRA10AC1 基因对应到染色体 10q23.3，位于 PDE6C（600827）和 LGI1（604619）基因之间。FRA10AC1 从端粒转录到着丝粒。

萨拉菲杜等人（2004）将小鼠 Fra10ac1 基因定位到染色体 19C2-C3 的一个区域，该区域与人类染色体 10q23-q24 显示同线性。

▼ 基因功能

通过体外共免疫沉淀研究，von Elsner 等人（2022）发现 FRA10AC1 与剪接体 C 复合物的另一个组成部分 DGCR14（ESS2; 601755）相互作用。

▼ 细胞遗传学

萨拉菲杜等人（2004）测试了来自 40 个 CEPH 家族的 81 名个体，并鉴定了 FRA10AC1 基因的 5 素 UTR 内具有 8、9、10 或 14 个 CGG 重复的等位基因。最常见的等位基因包含 9 个 CGG 重复。相比之下，细胞遗传学表达 FRA10A 脆弱位点的个体在 FRA10AC1 基因中至少有 200 个 CGG 重复。所有 FRA10A 携带者都有 1 个正常等位基因，扩展的等位基因高甲基化且不转录。萨拉菲杜等人（2004）的结论是，在杂合状态下，FRA10A 可能是良性的叶酸敏感脆弱位点。

德莱昂-路易斯等人（2005）报告了在非叶酸剥夺培养基中培养的羊膜细胞中母系遗传的 FRA10A 位点和杂合 10q23 缺失的产前诊断。孩子出生时没有任何异常，25个月大时一切正常。4 名 FRA10A 杂合成年携带者均没有任何先天异常或医学疾病，表明这是一个良性发现。

▼ 分子遗传学

von Elsner 等人对来自 3 个不相关的近亲阿拉伯家庭的 5 名患有神经发育障碍的患者进行了研究，其中包括生长迟缓、面容畸形和胼胝体异常（NEDGFC; 620113）（2022）在 FRA10AC1 基因（608866.0001-608866.0003）中鉴定出 3 个不同的纯合突变。在基因分析确定突变后，通过 GeneMatcher 程序确定患者。这些突变在 gnomAD 中不存在，并且在每个家族中与该疾病分离。来自 2 个家族的患者分别携带基因内缺失（608866.0001）和移码突变（608866.0002），与对照组相比，来自这些患者的成纤维细胞显示出 FRA10AC1 转录物和蛋白质水平降低，表明这些突变触发了无义介导的 mRNA 衰减并导致结果在功能丧失的情况下。第三个家族的三个同胞携带 1 个残基的框内缺失（Glu165del; 608866.0003），体外证明这会导致 FRA10AC1 水平降低，尽管突变蛋白正常定位于细胞核。这些发现表明这种突变对蛋白质功能的不利影响较轻微。与其他 2 个家庭的患者相比，该家族的同胞的表型也较轻，这表明可能存在基因型/表型相关性。使用患者成纤维细胞（家族 1 和 2）进行的体外剪接报告基因测定表明，FRA10AC1 缺陷并不能抑制由高度保守剪接位点突变引起的错误剪接事件。患者成纤维细胞的转录组分析并未显示选择性剪接完整性受到显着干扰。冯·埃尔斯纳等人（2022）表明 FRA10AC1 可能具有细胞类型特异性功能，因此神经元可能更容易受到剪接改变的影响，尤其是在发育过程中。此外，FRA10AC1 可能具有额外的细胞功能，例如转录和剪接反应的偶联。

Banka 等人在来自 2 个无关近亲家庭的 3 名患有 NEDGFC 的患者中（2022）鉴定了 FRA10AC1 基因中的纯合功能丧失突变（608866.0004 和 608866.0005）。对 1 名患者的成纤维细胞进行的 RNA-seq 分析显示，与对照相比，存在大量差异表达基因，包括编码发育转录因子的基因。然而，拼接方面并没有发生重大变化。该研究支持了 von Elsner 等人得出的结论（2022）。

有2个同胞，出生在一个高度近亲的阿拉伯家庭，有NEDGFC、Alsaleh等人（2022）在 FRA10AC1 基因（R161X; 607766.0006）中发现了纯合无义突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计它会触发无义介导的 mRNA 衰变并导致功能丧失。

▼ 历史

Sutherland（1979）偶然发现，缺乏叶酸的培养基会促进脆弱部位的发育；添加叶酸或亚叶酸可抑制脆弱部位，而叶酸拮抗剂甲氨蝶呤可增强其作用。pH 值升高会增强 2q、10q 和 Xq28 染色体上的脆弱位点。可能存在三类脆弱地点；大多数对叶酸和胸苷敏感，但 16q22 号染色体上的一种具有抗性，10q25 号染色体上常见的一种需要 BrdU 才能表达（Sutherland 等，1980）。脆弱位点的位置是染色体2q11、9q31、10q23、10q25、11q13、12q13、16p12、16q22、20p11和Xq28。给定培养物中的所有细胞都不显示脆弱部位。形态变化以孟德尔方式遗传。每个常染色体脆弱位点的频率约为每 4,000 人 1 或 2 个，常染色体脆弱位点的总体频率约为 0.2%。脆弱位点可能反映了由于培养中营养缺乏而导致的基因扩增和激活。获得甲氨蝶呤抗性的小鼠细胞可能表现出相同的变化。

Sutherland（1982）研究了 9 个已知的叶酸敏感脆弱位点的频率。524 名住院精神障碍患者的常染色体脆弱位点发生率（0.0095）显着高于 1,019 名未经选择的新生儿（0.00098）。当指示病例的父母之一有脆弱部位时，该父母始终是母亲。

Hecht 和 Hecht（1984）比较了 21 个脆弱部位和 50 个癌症断点；21 个脆弱位点中有 9 个出现在具有癌症断点的条带中（p 小于 0.001）。他们认为脆弱部位可能是家族性癌症的诱发遗传因素。LeBeau 和 Rowley（1984）回顾了表明可遗传的脆弱部位可能易患癌症的证据。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 神经发育障碍，伴有生长迟缓、相貌异常和胼胝体异常
FRA10AC1，2.920-KB DEL

von Elsner 等人对一名 3 岁女孩（患者 1）进行了研究，她的父母为阿拉伯近亲，患有神经发育障碍，包括生长迟缓、面容畸形和胼胝体异常（NEDGFC; 620113）（2022）在 FRA10AC1 基因内发现了一个纯合 2.920-kb 缺失（chr10.95,459,757_95,462,676, GRCh37）。通过 CNV 分析发现并通过测序确认的缺失包含非编码外显子 1、编码外显子 2、整个内含子 1、外显子 1 上游 347 bp 以及内含子 2 的前 30 bp。家庭中的混乱。对患者成纤维细胞的分析没有检测到 FRA10AC1 转录本或蛋白质，这表明该突变触发了无义介导的 mRNA 衰变并导致功能完全丧失。该患者病程严重，伴有其他特征和全身异常，包括癫痫、复杂心脏缺陷、左肾移位和骨骼缺陷。

.0002 神经发育障碍，伴有生长迟缓、相貌异常和胼胝体异常
FRA10AC1、4-BP INS、561TTTA

von Elsner 等人对一名 9 岁女孩（患者 2）进行了研究，该女孩的父母为阿拉伯近亲，患有神经发育障碍，包括生长迟缓、面容畸形和胼胝体异常（NEDGFC; 620113）（2022）在 FRA10AC1 基因的外显子 9 中发现了纯合 4 bp 插入（c.561_562insTTTA, NM_145246.5），预计会导致移码和提前终止（Ser188PhefsTer6）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。对患者成纤维细胞的分析没有检测到 FRA10AC1 转录本或蛋白质，这表明该突变触发了无义介导的 mRNA 衰变并导致功能完全丧失。患者有喂养困难、肌张力低下和严重的智力障碍。

.0003 神经发育障碍，伴有生长迟缓、相貌异常和胼胝体异常
FRA10AC1、3-BP DEL、494AAG

von Elsner 等人的 3 个兄弟，由阿拉伯近亲父母出生（家庭 3），患有神经发育障碍，包括生长迟缓、面容畸形和胼胝体异常（NEDGFC; 620113）（2022）在 FRA10AC1 基因中发现了一个纯合的 3 bp 框内缺失（c.494_496delAAG, NM_145246.5），预计会导致保守残基 Glu165 的缺失。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。没有对患者细胞进行研究。然而，转染突变的 HEK293 细胞显示突变蛋白水平降低（与对照相比约降低 19%），表明不稳定。突变蛋白正常定位于细胞核，但与野生型相比信号强度较低。患者患有边缘至轻度智力障碍。

.0004 神经发育障碍，伴有生长迟缓、面部畸形和胼胝体异常
FRA10AC1、ARG110TER

Banka 等人的 2 名姐妹，由近亲父母所生（家庭 1），患有神经发育障碍，包括生长迟缓、面容畸形和胼胝体异常（NEDGFC; 620113）（2022）在 FRA10AC1 基因中鉴定出纯合 c.328C-T 转换（c.328C-T, NM145246.5），导致 arg110 到 ter（R110X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变会导致功能丧失。这些患者年龄在二十多，具有该疾病的典型特征，包括整体发育迟缓、生长不良和畸形特征；未进行脑成像。一名患有心脏间隔缺损，另一名患有腭裂。

.0005 神经发育障碍，伴有生长迟缓、相貌异常和胼胝体异常
FRA10AC1，12-KB DEL/10-BP INS

Banka 等人发现，一名 12 岁女孩的近亲父母为阿拉伯裔（家庭 2），患有神经发育障碍，包括生长迟缓、面容畸形和胼胝体异常（NEDGFC; 620113）（2022）鉴定了 FRA10AC1 基因中的纯合基因内 in/del 改变，包括 12 kb 缺失（chr10:93,695,674_93,708,393, GRCh38）和变体下游前 10 bp 序列的重复（TTAGTACACA）。5 素断点位于 FRA10AC1 和 LGI1（604619）之间的基因间区域，3 素断点位于 FRA10AC1 的内含子 4 中。该删除导致 FRA10AC1 的 5-prime UTR 和前 4 个外显子丢失。患者成纤维细胞缺乏 FRA10AC1 转录本，与功能丧失效应一致。与对照组相比，患者成纤维细胞的 RNA-seq 分析显示存在大量差异表达基因，包括编码发育转录因子的基因。然而，拼接方面并没有发生重大变化。患者具有该疾病的典型特征，包括整体发育迟缓、行走和语言习得较晚以及进食困难；未进行脑成像。她还患有先天性心脏病和失神发作。

.0006 神经发育障碍，伴有生长迟缓、面部畸形和胼胝体异常
FRA10AC1、ARG161TER

Alsaleh 等人在 2 名同胞中出生于高度近亲结婚的阿拉伯家庭，患有神经发育障碍，包括生长迟缓、面容畸形和胼胝体异常（NEDGFC; 620113）（2022）在 FRA10AC1 基因的外显子 8 中鉴定出纯合 c.481C-T 转换（c.481C-T，NM_145246.5），导致 arg161 到 ter（R161X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中仅以低频率发现杂合状态（242,634 个等位基因中的 10 个，0.004%）。尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计它会触发无义介导的 mRNA 衰变并导致功能丧失。存在表型变异：年长的同胞受到的影响更严重，并在 6 岁时死亡，而年轻的同胞在 15 个月时仍存活，并表现出较轻微的发育迟缓。