RHO GTP 酶激活蛋白 29； ARHGAP29

PTPL1 相关的 RHOGAP1；PARG1

HGNC 批准的基因符号：ARHGAP29

细胞遗传学位置：1p22.1-p21.3 基因组坐标（GRCh38）：1:94,168,905-94,314,592（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Saras 等人使用 PTPL1（PTPN13; 600267）的 PDZ 结构域来识别相互作用的蛋白质，然后进行肽测序、EST 数据库分析和骨骼肌 cDNA 文库筛选（1997）克隆了 ARHGAP29，他们将其称为 PARG1。推导的 1,261 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 142 kD。它包含一个 N 端 ZPH（线虫 ZK669.1a 和 PARG 同源性）区域、一个富含半胱氨酸的中央结构域和一个 C 端 GAP 结构域。富含半胱氨酸的结构域类似于蛋白激酶 C 家族的 Zn（2+）结合调节区（参见 176960）。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 5.5 kb 的转录物。在骨骼肌和心脏中表达最高，在胎盘、肝脏和胰腺中表达中等，在脑、肺和肾脏中表达较低。

▼ 基因功能

萨拉斯等人（1997）证明，PARG1 的分离 GAP 结构域对 Rho（参见 165390）显示出最强的活性，但它对 Rac（参见 602048）和 CDC42（116952）也具有活性。通过突变分析，他们表明 PTPL1 的 PDZ 结构域 4 与 PARG1 的最后 4 个氨基酸相互作用。

米亚格玛等人（2005）表明 PARG1 与 RAP2A（179540）特异性相互作用，并且该相互作用需要 RAP2A 的 GTP 结合构型和完整的效应器区域。PARG1 的过度表达和缺乏 ZPH 区域的 PARG1 突变体在小鼠成纤维细胞中产生了 RHO 失活的典型细胞骨架变化。RAP2A 的共表达抑制了 PARG1 在细胞骨架上的功能，但不抑制缺乏 ZPH 区域的突变体的功能。结果表明PARG1是RAP2调节RHO的特异性效应子。

Leslie 等人使用小鼠胚胎的整体原位杂交（2012）发现Arhgap29转录本在胚胎第10.5天的内侧和外侧鼻突中强烈表达，而在下颌骨和上颌骨突中表达较弱。Arhgap29 在 E13.5 的二级上颚架中表达。Arhgap29 转录物和蛋白质在 E10.5 和 E14.5 冠状头切片的上皮和间质中被鉴定。

▼ 测绘

国际辐射混合测绘联盟将 ARHGAP29 基因测绘到 1 号染色体（RH47971）。

▼ 分子遗传学

为了确定 ARHGAP29 中的编码序列变异是否会导致伴有或不伴有腭裂（NSCL/P）的非综合征性唇裂（NSCL/P），Leslie 等人（2012）首先在来自美国和菲律宾的 180 例病例和对照中筛选了 ARHGAP 蛋白编码外显子的非同义变异，然后筛选了 ARHGAP29 的 9 个编码外显子，其中在进一步孤立的 872 例病例和 802 例中发现了变异。控制。莱斯利等人（2012）在病例中发现了 8 个潜在有害变异，包括移码变异和无义变异（K326X; 610496.0001），这些变异也在未受影响的家庭成员中发现。莱斯利等人（2012）检查了 ARHGAP29 和 IRF6（607199）之间的相互作用，IRF6 是与范德沃德综合征（VWS1; 119300）和唇裂/腭裂易感性（OFC6; 608864）有关的基因。Arhgap29 在 Irf6 缺失小鼠胚胎的所有上皮细胞中均减少，表明 ARHGAP29 可能在 IRF6 下游发挥作用。Irf6-null E17.5 皮肤提取物的蛋白质印迹分析表明，相对于野生型，Arhgap29 表达减少了 2.8 倍（p 小于 0.05）。

Leslie 等人利用 GWAS 位点的靶向测序来寻找导致 NSCL/P 的功能变异（2015）鉴定了 ARHGAP29 基因中的许多罕见变异，包括 17 个以前未报告的变异，这些变异总体上没有显着过度遗传给受影响的后代。然而，他们发现了 4 个无义突变被遗传给受影响的儿童（Leslie 等人（2012）报告的家族中的 R647X、W789X、G1040X 和 K326X）。虽然莱斯利等人（2015）指出，这些变异被遗传给受影响的儿童，但他们没有提供个体患者的表型描述或有关家庭隔离的信息。未对任何 ARHGAP29 变体进行功能研究。千人基因组计划或 NHLBI 外显子组测序计划均未报告 ARHGAP29 中的这些或任何其他无意义变体，这些计划总共包括 7,000 多名个体。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 意义未知的变体
ARHGAP29，LYS326TER

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对伴有或不伴有腭裂的唇裂的贡献尚未得到证实（参见 OFC1，119530）。

Leslie 等人在菲律宾患有双侧唇腭裂的患者中（2012）鉴定了 ARHGAP29 基因的核苷酸 c.976（c.976A-T, NM_004815.3）处的 A 至 T 颠换，导致密码子 326（K326X）处的赖氨酸至终止取代。在该个体未受影响的母亲和祖母中也发现了这种突变。在来自菲律宾和美国的 962 个对照中，或者在 1000 个基因组和外显子组测序计划（ESP）数据库中，没有发现这种突变。