溶质载体家族 6（神经递质转运蛋白），成员 19； SLC6A19
系统 B（0） 中性氨基酸转运蛋白 1
HGNC 批准的基因符号：SLC6A19
细胞遗传学位置：5p15.33 基因组坐标（GRCh38）：5:1,201,595-1,225,111（来自 NCBI）
▼ 说明
SLC6A19 是一种系统 B（0） 转运蛋白，介导中性氨基酸穿过肾和肠顶膜的上皮吸收（Broer 等人总结，2004）。
▼ 克隆与表达
布罗尔等人（2004） 从肾脏 cDNA 文库中克隆了小鼠 Slc6a19。推导的 634 个氨基酸的蛋白质包含 12 个跨膜结构域。原位杂交检测到Slc6a19在肾皮质近曲小管和小肠绒毛肠上皮细胞中表达，其中在顶端细胞中表达最高。EST 数据库分析表明在其他几种组织和细胞中也有表达。
克莱塔等人（2004） 确定由 SLC6A19 基因编码的人类 B（0）AT1 蛋白含有 634 个氨基酸，并具有 12 个预测的跨膜区。在一组人类 cDNA 中，他们检测到 SLC6A19 在肾脏和小肠中强烈表达，而在胰腺中表达最少。SLC6A19 也在胃、肝脏、十二指肠和回盲肠中表达。
▼ 基因结构
布罗尔等人（2004） 确定小鼠 Slc6a19 基因包含 12 个外显子，跨度为 18.9 kb。
克莱塔等人（2004） 确定人类 SLC6A19 基因有 12 个编码外显子。
▼ 生化特征
冷冻电子显微镜
血管紧张素转换酶-2（ACE2; 300335） 是 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 的细胞受体。严等人（2020） 展示了在存在中性氨基酸转运蛋白 B（0）AT1（SLC6A19） 的情况下全长人 ACE2 的冷冻电镜结构，无论是否带有 SARS-CoV-2 表面刺突糖蛋白的受体结合结构域，两者的整体分辨率均为 2.9 埃，ACE2 受体结合域界面的局部分辨率为 3.5 埃。ACE2-B（0）AT1 复合物组装为异二聚体的二聚体，ACE2 的类集合蛋白结构域介导同源二聚化。受体结合结构域主要通过极性残基被ACE2的胞外肽酶结构域识别。
▼ 测绘
Broer 等人通过基因组序列分析（2004） 将 SLC6A19 基因定位到染色体 5p15。他们将小鼠 Slc6a19 基因定位到染色体 13C1 的一个区域，该区域显示出与人类染色体 5p15 的同线性同源性。
▼ 基因功能
通过在非洲爪蟾卵母细胞中的表达，Broer 等人（2004） 确定小鼠 Slc6a19 支持大多数中性氨基酸的主动转运，但不支持阴离子或阳离子氨基酸。转移是钠依赖性、pH 依赖性和生电性的。与神经递质转运蛋白家族的其他成员相比，转运不依赖于氯化物。亮氨酸似乎是最好的底物，其次是异亮氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸、丙氨酸和脯氨酸。
▼ 分子遗传学
哈特纳普障碍
Hartnup 障碍（HND; 234500），一种常染色体隐性遗传缺陷，以 Baron 等人描述的一个英国家族命名（1956），这是由于中性氨基酸穿过肾近端小管和肠粘膜上皮细胞的转移受损所致。症状包括短暂的糙皮病、小脑性共济失调和精神病。Kleta 等人在发现 Hartnup 障碍的原始家族中使用纯合性作图（2004） 证实 1 个致病基因的关键区域位于 5p15。该区域与小鼠 13 号染色体上编码钠依赖性氨基酸转运蛋白 B（0）AT1 的区域同源。克莱塔等人（2004） 分离了 B（0）AT1 的人类同源物 SLC6A19，并确定了其大小和分子结构。然后，他们在原始 Hartnup 家族成员和 3 个日本家族受影响成员中发现了 SLC6A19 突变。SLC6A19 的蛋白质产物主要在肠和肾近端小管中表达，并充当中性氨基酸转运蛋白。
萧等人（2004） 同样通过位置克隆和候选基因分析（基于疾病到染色体 5p15.33 的定位），将 SLC6A19 确定为引起 Hartnup 疾病的突变位点。他们在 SLC6A19 中发现了 6 个突变，这些突变以预测的隐性方式与疾病共分离，大多数受影响的个体是复合杂合子。他们测试的致病突变降低了体外中性氨基酸转运功能。最常见突变 SLC6A19 等位基因的群体频率为 517G-A（608893.0003） 为 0.007，718C-T（608893.0004） 为 0.001。与囊性纤维化（219700） 一样，存在常见的疾病相关等位基因，这可能导致纯合性。许多受影响的个体是主要疾病相关等位基因（在本例中为 517A）的复合杂合子，在其他疾病相关等位基因中携带罕见或私人突变。尽管 SLC6A19 的等位基因和随之而来的功能异质性可以解释 Hartnup 疾病家系中生化和临床表型的变异，但影响或改变 Hartnup 表型的其他基因座可能仍被识别（Seow 等，2004）。
Cheon 等人通过对一名患有 Hartnup 障碍的韩国男孩的 SLCA19 基因进行直接测序，（2010） 鉴定出复合杂合突变（608893.0006 和 608893.0007）。无法进行分离分析。
重新分类的变体
Broer 等人鉴定出 SLC6A19 基因中的 IVS7-4G-A 变体（608893.0005）（2008）已被重新分类为多态性。布罗尔等人（2008） 报道了 SLC6A19 基因（IVS7-4G-A; 608893.0005） 中的一个变体，该变体被认为导致高甘氨酸尿症（138500） 和亚氨基甘氨酸尿症（242600）。
关联待确认
有关 SLC6A19 基因变异与导致肾结石的高甘氨酸尿症之间可能关联的讨论，请参阅 138500。
▼ 动物模型
布罗尔等人（2011） 以预期的孟德尔频率获得了 Slc6a19-null 小鼠。断奶后，与杂合子和野生型同窝小鼠相比，Slc6a19 -/- 小鼠的生长曲线下降。Slc6a19 -/- 小鼠在饮食蛋白质含量变化后无法维持体重，并且它们对进食-禁食周期的胰岛素反应减弱。他们没有表现出共济失调的迹象。尿液中性氨基酸低于野生型小鼠的检测水平，但在 Slc6a19 -/- 小鼠中较高。在野生型肾刷状缘膜囊泡中观察到 Na（+） 依赖性亮氨酸摄取，但在 Slc6a19 -/- 肾刷状缘膜囊泡中未观察到。Na（+）依赖性脯氨酸、甘氨酸、色氨酸、谷氨酰胺和组氨酸的转运在突变囊泡中也大大减少。Slc6a19 -/- 小肠中完全不存在Na（+）依赖性亮氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和色氨酸的摄取。Slc6a19 -/- 肠的蛋白质印迹分析还显示紧密连接标记 claudin-2（CLDN2; 300520） 和 闭合蛋白（OCLN; 602876） 水平降低，表明上皮通透性改变。
▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：
.0001 HARTNUP 紊乱
SLC6A19，IVS8，TG，+2
在最初描述 Hartnup 障碍（234500） 的家族中，Kleta 等人（2004）在SLC6A19基因中发现了一个纯合剪接位点突变IVS8+2T-G，与表型分离。
萧等人（2004） 在一个澳大利亚家庭中以复合杂合状态发现了相同的剪接位点突变，他们将其命名为 IVS8+2G。
.0002 HARTNUP 紊乱
SLC6A19，2-BP DEL，884-885TG
在一个有 2 人患有 Hartnup 障碍（234500） 的日本家庭中，Kleta 等人（2004） 在 SLC6A19 基因的外显子 3 中发现了 2 bp 缺失 884-885delTG 的纯合性。
.0003 HARTNUP 紊乱
SLC6A19, ASP173ASN
Seow 等人在 5 个患有 Hartnup 障碍的澳大利亚家庭（234500） 中（2004） 发现了一个错义突变 D173N，这是由于 SLC6A19 基因外显子 4 中核苷酸 517 的 G 到 A 转变所致。1 个先证者的突变是纯合的，其他先证者的突变是复合杂合的。在对 580 名欧洲血统健康志愿者的分析中，517G-A 等位基因的出现频率为 0.007，表明纯合性约为 20,000 分之一。
.0004 HARTNUP 紊乱
SLC6A19, ARG240TER
萧等人（2004） 鉴定出 SLC6A19 基因中的 718C-T 转变，导致 R240X 蛋白截短，与 Hartnup 疾病（234500） 相关，Hartnup 疾病是澳大利亚第二常见的疾病原因，718T 等位基因的频率估计为 0.001 。
.0005 重新分类 - SLC6A19 多态性
SLC6A19、IVS7、GA、-4
该变体以前称为 IMINOGLYCINURIA、DIGENIC 和 HYPERGLYCINURIA，已被重新分类为多态性，因为它存在于 gnomAD 数据库（v2.1.1） 中 282,492 个等位基因中的 62,195 个等位基因和 7,227 个纯合子中，等位基因频率为 0.2202（Hamosh，2023 年） ）。
在分离高甘氨酸尿症（138500） 和/或亚胺甘氨酸尿症（242600） 的家族中，Broer 等人（2008） 鉴定了 SLC6A19 基因中剪接位点变体（IVS7-4G-A） 的杂合性和 SLC6A20 基因中的多态性（605616.0001）。作者推测这些变异以及 SLC6A18 基因（Y319X 和 L478P，610300）中可能的多态性促成了该家族的表型。
.0006 HARTNUP 紊乱
SLC6A19, SER303LEU
Cheon 等人通过对患有 Hartnup 障碍（HND; 234500） 的韩国男孩的 SLC6A19 基因进行直接测序，（2010） 鉴定出复合杂合突变：c.908C-T 转变，导致 ser303 到 leu（S303L） 替换，以及 1-bp 插入（c.1787_1788insG），导致移码和过早终止密码子（Thr596fsTer73）。无法进行分离分析。
.0007 HARTNUP 紊乱
SLC6A19，1-BP INS，1787G
Cheon 等人讨论了 SLC6A19 基因中的 1-bp 插入（c.1787_1788insG），该插入在患有 Hartnup 疾病（HND; 234500） 的儿童中处于复合杂合状态（2010），参见 608893.0006。
