中心凹发育不全2； FVH2

伴有或不伴有视神经错行和/或前段发育不全的黄斑中心
凹发育不全 2 号黄斑中心凹发育不全，伴有视神经错位缺陷和前段发育不全，但不伴有白化病；FHONDA

有证据表明，伴有或不伴有视神经错误路由和/或眼前段发育不全（FVH2）的黄斑中心凹发育不全 - 2 是由 SLC38A8 基因（615585）中的纯合或复合杂合突变引起的。染色体 16q23。

▼ 说明

中心凹发育不全被定义为在假定的中心凹区域中所有神经感觉视网膜层缺乏连续性的中心凹凹陷。中心凹发育不全作为一个孤立的实体是一种罕见的现象；它通常与其他眼部疾病一起描述，例如无虹膜（106210）、小眼症（见251600）、白化病（见203100）或全色盲（见216900）。所有报告的中心凹发育不全病例都伴有视力下降和眼球震颤（Perez 等人的总结，2014）。

有关中心凹发育不全的遗传异质性的讨论，请参见 FVH1（136520）。

▼ 临床特征

帕尔等人（2004）描述了一个大型近亲血统中的中心凹发育不全和眼前节发育不全。该谱系中有五名成员出现眼球震颤和视力不佳的症状。父母没有受到影响。眼前部和后部结构发育异常的结合表明早期眼部发育和形态发生存在缺陷。

范·詹德伦等人（2006）报道了两名阿富汗姐妹和一名荷兰女孩患有中心凹发育不全和视交叉错误路线，但没有白化病。这位荷兰女孩此前曾被诊断出患有卡塔格纳综合征（见244400）。所有 3 名患者均出现眼球震颤，眼底检查显示没有常见的黄斑中心凹色素沉着过度、中心凹无血管区以及黄斑和中心凹反射，有小视网膜血管延伸穿过假定的黄斑区。主颞动脉的出口角低于白化病患者的平均 -2 SD，并且完全在对照组的角度范围内。荷兰女孩的光学相干断层扫描（OCT）显示，所有神经感觉视网膜层都延伸到中央凹通常所在的区域；没有看到斜坡、反斜坡或中央凹坑。视觉诱发电位（VEP）记录产生的交叉系数显着指示所有 3 名患者的路径错误。受影响的女孩都是深色头发、深棕色眼睛，没有虹膜透照；荷兰女孩晒黑的皮肤正常，阿富汗姐妹的肤色与其他家庭成员相似。两个家庭的父母和兄弟姐妹均未受到影响。

文森特等人（2009）描述了来自一个高度近亲印度家庭的一位患有中心凹发育不全的父亲和 2 个女儿。3 名患者均有视力差、水平摆动性眼球震颤和交替性内斜视，色觉正常。40岁父亲的眼底检查显示双眼中心凹区边界不清，右眼有典型的大下脉络膜视网膜缺损；此外，双眼眼轴长度均小于19毫米，符合小眼症。9岁和6岁女儿眼底检查显示双侧中心凹反射缺失，OCT显示双侧中心凹凹陷缺失；两者的视网膜电图记录均正常。大女儿也被诊断为双眼小眼球，双眼眼轴长度小于20毫米，而小女儿右眼眼轴长度为20.70毫米，左眼眼轴长度为20.54毫米。父亲是近亲结婚所生，并与未受影响的侄女结婚；有1名未受影响的女儿。据报道，父亲的姐姐和叔叔阿姨视力不佳、内斜视和眼球震颤。

佩雷斯等人（2014）研究了 9 名患者，他们来自 3 个明显无关的非近亲以色列犹太印第安人（孟买地区）血统家庭，他们从婴儿期起就患有眼球震颤和视力异常。视力范围在20/50和20/200之间；所有患者均发现屈光不正，并在中度远视和高度近视之间变化。所有患者均有散光，其中3例有斜视。所有患者的皮肤和眼部色素沉着均正常，无虹膜透照，6 名患者的全视野视网膜电图和闪光 VEP 测试均在正常范围内。所有患者眼底检查均发现中心凹发育不全；1 名患者进行的 OCT 显示没有正常的黄斑中心凹。1个家庭的3名受影响姐妹也有轻度发育迟缓和广泛性发育障碍样特征。

阿拉米等人（2013）重新研究了最初由 Pal 等人报道的患有中心凹发育不全和眼前节发育不全的巴基斯坦家族（2004）。2 名受影响的家庭成员的 Flash VEP 显示对侧优势，表明视交叉交叉增加。重新审视最初由 van Genderen 等人描述的阿富汗两姐妹（2006）揭示了两者的后胚胎毒素。阿拉米等人（2013）得出结论，两个家族具有相同的临床表型，他们将其命名为“FHONDA”综合征，代表中心凹发育不全、视神经交叉缺陷和没有白化病的眼前节发育不全。

▼ 遗传

Pal等人报道的家族中中心凹发育不全和眼前节发育不全的遗传模式（2004）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

通过在近亲家庭中进行连锁分析，孤立中心凹发育不全和眼前节发育不全，Pal 等人（2004）确定了 16q23.2-q24.2 上的一个区域，该区域显示出与该疾病高度显着的共分离。多点连锁分析在 D16S511 上生成的 lod 得分为 5.51。重组事件定义了标记物 D16S3098 和 D16S2621 之间的 22.1-cM/6.5-Mb 间隔，其中包括转录因子 FOXC2（602402）；然而，对患者 DNA 中这个单外显子基因的测序显示没有突变。

Perez 等人在一个具有犹太印第安血统的以色列家庭中，其中 3 个姐妹患有孤立性黄斑中心凹发育不全（2014）进行了血统纯合性分析，并在染色体 16q23.3-q24.1 上发现了一个 3.4-Mb 的纯合片段，位于 SNP rs4888203 和 rs6419428 之间，这对于受影响的个体来说是常见的。对这个家族和另外两个具有相似祖先且孤立性中心凹发育不全的家族进行精细定位和单倍型重建，将共享纯合性区域缩小到 chr16:83,885（GRCh37）和 D16S2625 之间的 830 kb 间隔，支持该基因座的共同祖先起源。3 个谱系在 chr16:84,282 处组合得到的最大 Lod 分数为 3.5。

van Genderen 等人最初描述了 2 名患有中心凹发育不全和前段缺陷的阿富汗姐妹（2006），Al-Araimi 等人（2013）对跨越染色体 16q23.2-q24.2 上的 12 个微卫星进行了基因分型，发现这对姐妹共享从标记 D16S402 到 16q 端粒末端的纯合性区域。使用端粒 7 标记获得的最大对数值为 2.0。Pal 等人最初研究的 1 名阿富汗姐妹和 1 名患有中心凹发育不全和前段缺陷的巴基斯坦家庭成员的 DNA 的全基因组 SNP 分析（2004）将基因座精炼至 3.1-Mb 间隔，位于 chr16:83,639,061-86,716,445（GRCh37）。

▼ 分子遗传学

Perez 等人在一个具有犹太印第安血统的以色列家庭中，其中 3 个姐妹患有孤立性中心凹发育不全，对应到染色体 16q23（2014）进行了全外显子组测序，发现之前与中心凹发育不全相关的任何基因都没有突变。然而，在 830 kb 定位基因座内，他们在 SLC38A8 基因（I32S; 615585.0001）中发现了一个纯合错义突变，该突变在每个家族中与疾病分离。这种突变并未在千人基因组计划中报告，但在 50 名孟买血统的无关犹太人中，有 5 人以杂合性的形式检测到了这种突变。

在 2 名不相关的个体中，患有中心凹发育不全、视神经错误路由和眼前节发育不全（对应到染色体 16q23.3-q24.1），其中 1 名来自最初由 Pal 等人研究的巴基斯坦家庭（2004）和 1 来自阿富汗家庭，最初由 van Genderen 等人描述（2006），保尔特等人（2013）对 3.1-Mb 位点内的 33 个候选基因进行了 Sanger 测序，并分别鉴定了 SLC38A8 基因中错义突变（V236D; 615585.0002）和 1-bp 缺失（615585.0003）的纯合性。对另外 12 名患有中心凹发育不全（伴有或不伴有其他眼部缺陷）的先证者进行 SLC38A8 测序，发现另外 5 例病例存在纯合或复合杂合突变（参见例如 615585.0002-615585.0007），其中包括 van Genderen 等人之前报道的一名荷兰女孩（2006）和文森特等人报道的一个印度家庭（2009）。所有突变都与各自家族中的疾病分离，并且在种族匹配的对照中没有发现。