布鲁顿无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶； BTK

无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶；ATK
B 细胞祖细胞激酶； BPK

HGNC 批准的基因符号：BTK

细胞遗传学位置：Xq22.1 基因组坐标（GRCh38）：X:101,349,450-101,390,796（来自 NCBI）

▼ 说明

BTK 是 B 细胞发育的关键调节因子（Rawlings 和 Witte，1994）。

▼ 克隆与表达

Vetrie 等人使用定位克隆策略来鉴定 X 染色体上 XLA 基因座内的基因，然后筛选源自伯基特淋巴瘤细胞系的 cDNA 文库（1993）分离出 BTK，他们称之为 ATK。 ATK的ORF编码659个氨基酸的多肽。如果使用同一 ORF 内的两个替代起始密码子，将分别产生 571 和 497 个氨基酸的肽链。 ATK 与编码蛋白酪氨酸激酶的原癌基因 SRC（190090）家族成员具有高度相似性。对淋巴谱系来源的 RNA 进行 Northern 印迹分析表明，2.6-kb ATK mRNA 在 B 细胞系和 2 名慢性淋巴细胞白血病患者的 B 细胞中表达，但在 T 细胞或 T 细胞系中不表达。

Desiderio（1993）将 ATK 和 LTK（151520）的结构与 SRC 进行了比较。

冢田等人（1993）孤立地将 BTK 描述为一种细胞质酪氨酸激酶，他们将其命名为 BPK。 BPK 在 B 谱系的所有细胞和骨髓细胞中表达。冢田等人（1993）基于以下差异得出 BPK 不是 SRC 家族成员的结论：（1）激酶催化结构域包含序列 DLAARN，与 ABL（189980）、FPS（190030）和 CSK（124095）相似），但与SRC家族（DLRAAN）不同；（2） BPK缺乏共有的肉豆蔻酰化信号（位置2为甘氨酸，位置7为赖氨酸或精氨酸）；（3） BPK在激酶序列后的C端结构域中缺乏与SRC中酪氨酸527相当的酪氨酸，这对激酶活性的调节很重要；（4）BPK的N端区域异常长。

▼ 基因结构

罗勒等人（1994）确定了 BTK 基因的基因组结构。 BTK 包含 19 个外显子，跨度 37 kb。第一个非翻译外显子的 5-prime 区域缺少 TATAA 或 CAAT 框，但包含 3 个视黄酸结合位点。

▼ 测绘

通过原位杂交，Vetrie 等人（1993）将 BTK 基因定位到染色体 Xq21.3-q22。奥尔特詹等人（1995）得出结论，GLA 基因（300644）的 3 素末端距 BTK 基因的 5 素末端 9 kb，并且他们在紧邻 BTK 5 素的区域中发现了 2 个额外的基因。

▼ 基因功能

冢田等人（1993）发现 XLA pre-B 和 B 细胞系中 BPK mRNA、蛋白表达和激酶活性均降低或缺失。

尽管 XLA 研究的证据表明 BTK 在 B 淋巴细胞分化和激活中起着至关重要的作用，但其确切的作用机制仍然未知，主要是因为直到 Cheng 等人的工作才确定了与其相互作用的蛋白质（1994）。他们表明，BTK 与 FYN（137025）、LYN（165120）和 HCK（142370）的 SRC 同源 3 结构域相互作用。所有这些都是蛋白质酪氨酸激酶，在刺激 B 细胞和 T 细胞受体时被激活。这些相互作用是由 BTK 中的两个 10 个氨基酸基序介导的。在 BTK 的 T 细胞特异性同源物 ITK（186973）中也鉴定出了具有相同特异性的类似位点。 Cheng 等人的研究结果（1994）扩展了 SRC 同源 3 结构域介导的相互作用范围，并提供了 BTK 与先前在 B 淋巴细胞中建立的信号通路之间的联系的指示。

乌肯等人（1996）指出，包括免疫缺陷在内的许多人类疾病显然源于调节淋巴细胞凋亡率的检查点的遗传性或后天性缺陷。乌肯等人（1996）报道，通过定向破坏 BTK 基因而导致 BTK 缺陷的 DT-40 淋巴瘤 B 细胞不会经历辐射诱导的细胞凋亡。他们进一步证明 BTK 的酪氨酸激酶结构域对于触发辐射诱导的细胞凋亡是必需的。

吴等人（2004）测试了从 XLA 患者分离的单个外周 B 细胞中重组抗体的特异性，发现使用不同的 VH 和 D 基因选择 XLA B 细胞来表达独特的抗体库，这些基因有利于通常在健康供体 B 细胞中反选择的疏水阅读框。患者 B 细胞似乎在 IgK（参见 147200）和 IgL（参见 147220）位点上经历了广泛的二次重组，并且表达抗核抗体的细胞比例略有增加。吴等人（2004）得出结论，XLA B 细胞表达的抗体几乎一半是多反应性的，并且 BTK 对于去除自身反应性 B 细胞至关重要。

汉切尔等人（2007）确定 BTK 酪氨酸激酶和 TEC 激酶（600583）是酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼的主要结合物，达沙替尼用于治疗 BCR/ABL（参见 151410）阳性 CML（608232）。达沙替尼不结合ITK。在 CML 细胞系中，他们确定 BTK 基因中的 thr474 至 ile（T474I）替换赋予了达沙替尼耐药性。他们认为，与 ABL 基因中结构同源的 thr315 残基（参见 189980.0001）一样，BTK thr474 残基是达沙替尼结合的关键守门残基。对来自 Btk 缺陷小鼠的肥大细胞的分析表明，达沙替尼对 Btk 的抑制可能是达沙替尼治疗后观察到的组胺释放减少的原因。达沙替尼抑制原代人嗜碱性粒细胞中组胺的释放和免疫细胞中促炎细胞因子的分泌。研究结果表明达沙替尼可能具有免疫抑制副作用。

Hasan 等人使用 ELISA、微阵列分析、RT-PCR 和流式细胞术（2007）证明 Btk -/- 小鼠 B 细胞通过产生更高水平的促炎细胞因子和 Il27（608273）而更有效地响应 CpG-DNA 刺激，但产生更低水平的抑制性细胞因子 Il10（124092）。 Btk -/- 细胞中的 Tlr9（605474）蛋白和 mRNA 表达增强，尤其是在 Tlr9 刺激后。 Btk -/- 和野生型过渡期 1（T1） B 细胞在 CpG 刺激后无法增殖并死亡，而表达较高水平 Tlr9 的 T2 细胞则增殖并成熟。哈桑等人（2007）得出结论，BTK 调节 B 淋巴细胞中 TLR9 的激活和表达，并且对于抑制细胞因子的表达是必需的。

Mao等人使用来自具有遗传性BTK缺陷的小鼠和人类的骨髓源性巨噬细胞（BMDM）（2020）发现 BTK 调节 NLRP3（606416）炎症小体的激活，但不调节其他炎症小体。同样，暴露于低浓度的 BTK 抑制剂会上调 NLRP3 炎性体活性，而高浓度的抑制剂会导致 NLRP3 炎性体活性的不依赖于 BTK 的抑制。过表达和敲除分析表明，BTK 与 NLRP3 相互作用并调节其磷酸化和寡聚化，从而调节 NLRP3 炎性体激活。此外，BTK 下调 NLRP3 与 ASC（PYCARD；606838）和 ASC 组装的相互作用。 BTK 还抑制 NLRP3 与 NEK7 的相互作用（606848），从而抑制 NEK7 磷酸化和寡聚化。突变分析表明BTK的PH和PTK结构域与NLRP3的pyrin和NACHT结构域相互作用。含有 BTK 激酶位点的 PTK 结构域在 BTK 抑制 NLRP3 炎症小体中发挥着关键作用，因为 BTK 激酶活性是其抑制功能所必需的。 BTK 与蛋白 PP2A（PPP2CA; 176915）相互作用并上调 tyr307 处的 PP2A 磷酸化。 PP2A 的磷酸化暂时使 PP2A 失活，并阻止其去磷酸化 NLRP3 吡啶结构域中的 Ser5，从而抑制 NLRP3 炎症小体。进一步分析表明，BTK抑制剂对NLRP3炎症小体活性的不同剂量依赖性影响是由于抑制剂对NLRP3与其下游NLRP3炎症小体成分的相互作用以及对NLRP3炎症小体产物的产生的不同影响所致。高剂量 BTK 抑制剂对 NLRP3 炎性体的抑制可能是抑制剂对 JNK（601158）活性的脱靶效应。

▼ 生化特征

维希宁等人（1994）使用 BTK 激酶结构域的 3 维模型，基于 cAMP 依赖性蛋白激酶的核心结构，解释了 XLA 患者 8 个孤立点突变的疾病结构基础。由于 BTK 的 arg525 被认为可以在功能上替代蛋白丝氨酸激酶中的关键赖氨酸残基，因此他们研究了 arg525 到 gln 的突变，发现它消除了 BTK 的酪氨酸激酶活性。所有 8 个突变，包括 lys430-to-glu（300300.0002），均位于 BTK 激酶结构域的一侧，表明功能重要残基的结构聚类。

毛等人（2001）以 2.1 埃的分辨率确定了未磷酸化状态下 BTK 激酶结构域的 X 射线晶体结构。该结构表明，tyr551 的反式磷酸化可以通过触发氢键对从 glu445/arg544 交换到 glu445/lys430 以及随后 N 末端叶的螺旋 α-C 的重新定位，从而导致 BTK 激活。该模型还表明激酶结构域 C 端叶的突变，例如 R562W（300300.0042），直接或间接参与肽底物结合。该结构域中的其他疾病相关突变（例如 E589G；300300.0044）会改变与邻近残基的相互作用。

▼ 分子遗传学

X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA；300755）是一种免疫缺陷，其特征是无法产生成熟 B 淋巴细胞，并与 Ig 重链重排失败相关。 Vetrie 等人使用探针对来自 33 个无关家族和 150 条正常 X 染色体的 DNA 进行 Southern 分析（1993）在 8 个 XLA 家族中检测到限制模式异常。其中五个具有被证明完全是 BTK 基因内的缺失，证实了 BTK 参与了 XLA。在 XLA 患者中发现了两个单碱基错义突变。 XLA 雄性骨髓中的前 B 细胞未能发育成成熟的循环 B 细胞，可能是突变 ATK 基因的产物未能发挥其在 B 细胞信号传导中的作用的结果。维特里等人（1993）指出，小鼠 Lck 基因（153390）（酪氨酸激酶 SRC 家族的另一个成员）失活会导致胸腺细胞分化缺陷。

帕罗里尼等人（1993）发现了一个家庭，其中一位健康的父亲将 XLA 缺陷遗传给了他的 2 个女儿，这表明性腺或体细胞嵌合体。为了评估这种现象的频率，Conley 等人（1998）评估了 7 名女性的 11 名姐妹，她们是 XLA 携带者，其突变发生在父本单倍型上。这 11 姐妹中没有一人是侄子身上所见突变的携带者。

沃列霍夫斯基等人（1993）指出，如果常见变异型免疫缺陷病（CVID）在儿童早期开始，并且偶尔发生在 B 细胞数量减少的男性中，那么它有时在临床和免疫学上与 XLA 无法区分。 Vorechovsky 等人使用代表全长 ATK（BTK） cDNA 的 cDNA 克隆（1993）对 39 名被诊断患有 CVID 或可能患有 CVID 的瑞典男性患者进行了 Southern blot 分析。一名40多岁的男性，从婴儿期起就患有反复呼吸道感染，缺乏所有同种型免疫球蛋白，外周血单核细胞中B细胞不足1%，ATK基因异常。他母亲身上没有这种异常，但他的两个女儿都遗传了这种异常。

沃列霍夫斯基等人（1993）在 13 名无关的 XLA 患者和 2 名 XLA 和生长激素缺乏症患者（IGHD3; 307200）中未能发现 arg28-to-cys 突变，这种突变在小鼠 xid 中发现（见动物模型）。他们指出，与 XLA 病例相比，xid 小鼠的表型较温和，并建议，如果这种特殊突变发生在人类 BTK 基因中，则可能会导致男孩出现较温和的表型，B 细胞正常或仅中度减少，以及更具选择性的免疫球蛋白缺乏症，这可能会或可能不会增加感染的易感性。

太田等人（1994）报道了BTK的18个编码外显子及其侧翼区域的DNA序列。突变的性质和 BTK 基因的组织之间存在相关性。他们发现了在不相关的患者中发生相同突变的几个例子，其中一个突变发生在 xid 小鼠中被替换的相同密码子处。然而，在 xid 中，突变发生在保守精氨酸密码子 214C-T 的第一个位置，并导致 arg28 替换为 cys，而在人类病例中，突变发生在第二个核苷酸 215G-A，并导致arg28 变为 his 氨基酸（300300.0005）。观察结果表明，BTK 中有限数量的有害变化会产生临床可识别的 XLA。 XLA 患者被分为两大类：一类是早年出现特别严重感染的患者，另一类是疾病不太严重的患者，其中免疫球蛋白的产生在生命的头十年一直维持在低至正常水平。在后一种情况下，可能会发生癌基因变化，其中有缺陷的酪氨酸激酶不再能够维持 B 细胞群，并且免疫球蛋白产生逐渐减少。太田等人（1994）描述了其疾病可能被归类为常见变异型免疫缺陷疾病的患者中的 arg525 至 gln 突变（300300.0001）。这些患者在早期时循环 B 细胞水平较低，IgM 轻度下降，IgG 水平略有下降，但均缺乏 IgA。

科恩菲尔德等人（1995）描述了一名 16 岁男孩的病例，他在 13 个月大时反复出现上呼吸道感染，并根据低免疫球蛋白水平、正常的白喉和破伤风抗体反应被诊断为婴儿期短暂性低丙种球蛋白血症，颈前淋巴结和颈后淋巴结正常，扁桃体组织正常，血液中 B 细胞数量正常。 IgA 水平在 15 个月时恢复正常，并在接下来的 12 个月内保持在正常范围内，IgG 和 IgM 水平保持相对不变。 10 岁时，他开始接受静脉注射丙种球蛋白，感染停止了。临床表现被认为是常见变异型免疫缺陷病的临床表现。然而，基因研究表明，BTK 基因的外显子 16 缺失是由于剪接缺陷造成的。该患者代表了 XLA 表型可能发生极端变异的一个例子。

哈格曼等人（1995）描述了 BTK 基因中的 6 个突变是 XLA 的原因； 5 是新颖的。这些突变包括 2 个无义突变和 2 个错义突变、内含子受体剪接位点处的单碱基缺失以及 16 bp 插入。

小林等人（1996）报道了 12 个不相关的日本 X 连锁无丙种球蛋白血症家族的 BTK 基因异常。 Southern blotting 发现 2 名患者的激酶结构域发生基因重排。通过SSCP分析和测序检测到7个点突变、2个小缺失和1个小插入。在具有相同突变的受影响家庭成员中观察到表型异质性。作者得出结论，用 SSCP 分析 BTK 基因改变对于 XLA 患者的诊断和携带者检测很有价值；然而，基因异常与临床特征之间的相关性仍不清楚。

在 26 名无关的 XLA 患者中，Vorechovsky 等人（1997）发现了 BTK 基因的 24 种不同突变。大多数导致翻译提前终止。在大多数 BTK 外显子中检测到突变，主要是基因 5-prime 末端的移码和无义突变，以及其 3-prime 部分（对应于酶的催化结构域）的错义突变。

康利等人（1998）分析了 101 个家庭，其中受影响的男性被诊断为患有 XLA。在 40 个有超过 1 名患病家庭成员的家庭中，有 38 个家庭中发现了 BTK 基因突变，在 61 个患有散发性疾病的家庭中，有 56 个家庭中发现了 BTK 基因突变。排除免疫荧光研究无法证实 XLA 特有的 B 细胞数量显着减少的患者外，在 46 名推测患有散发性 XLA 的患者中，有 43 名患者鉴定出了 BTK 突变。据 Yel 等人报道，其余 3 名患者中的 2 名存在正常 B 细胞发育所需的其他基因缺陷，即 mu 重链基因（IGHM1；147020）（1996）或 lambda-5/14.1 替代轻链基因（IGLL1; 146770），如 Megishi 等人报道（1998）。这两名患者都是复合杂合子，没有临床特征可以将他们与典型 XLA 患者区分开来。来自第三位患者的 Epstein-Barr 病毒转化细胞系的 SSCP 检测结果显示 BTK cDNA 正常，Northern 印迹检测结果显示 BTK 信息正常，Western 印迹检测结果显示 BTK 蛋白正常。因此，该患者不太可能患有 XLA。在不止一个家族中发现了十种突变；其中1起发生在3个家庭。 Conley 等人的研究中包含 83 个独特突变（1998），他们的实验室以前描述过 43 个，其他小组报告过 5 个，以前没有描述过 35 个。

Jo 等人对 12 名患有 X 连锁无丙种球蛋白血症的韩国患者进行了一项研究（2001）鉴定了 BTK 基因中的 7 个突变，包括内含子 1（300300.0055）中的点突变。荧光素酶分析显示，与野生型相比，内含子 1 突变体的转录活性降低。 EMSA 和功能分析表明核蛋白具有与内含子 1 突变寡核苷酸结合的能力。乔等人（2001）提出几个调控元件介导 BTK 的转录调控，并且第一个内含子在 BTK 启动子活性中很重要。

坂本等人（2001）建议母亲生发嵌合现象来解释 2 名 XLA 同胞的发现，他们在 BTK 基因的外显子 6 中存在单碱基缺失（563C），而其母亲没有该突变的证据。两名患者的单核细胞中均未检测到 BTK 蛋白的细胞质表达；在母亲的单核细胞中发现 BTK 蛋白的细胞质表达正常。

马丁等人（2001）在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症患者的 BTK 基因（300300.0054）中发现了 2 bp 缺失，该患者在 14 岁时患上典型的 I 型糖尿病（见 222100）。未检测到与 I 型糖尿病相关的自身抗体，这一结果与 X 连锁无丙种球蛋白血症的诊断一致。该患者的 HLA 类型是与 I 型糖尿病遗传风险最高相关的类型。数据表明，I 型糖尿病的发生或进展都不需要自身抗体。马丁等人（2001）得出的结论是，在缺乏自身抗体和 B 细胞的情况下，I 型糖尿病可能会发生。其发病机制的这一方面使 I 型糖尿病与 NOD 小鼠的自发性自身免疫糖尿病形成鲜明对比，后者被认为是 B 细胞依赖性的。研究结果表明，专门针对 B 细胞或自身抗体的免疫疗法可能无法有效防止 β 细胞的破坏。

Wattanasirichaigoon 等人（2006）报道了 7 名 XLA 患者中 BTK 基因的 7 种不同突变；其中 4 个突变是新的。 6名患者为泰国人，1名患者为缅甸人。

约 60% 的 DCLRE1C（605988）和 IGHM（147020）基因缺陷涉及总缺失，而 BTK 基因缺陷的比例约为 6%。范泽尔姆等人（2008）比较了涉及 DCLRE1C、IGHM 和 BTK 的总删除断点，以确定这些总删除频率差异背后的机制。他们的分析表明，总缺失涉及转座元件或大同源区域，而不是重组基序。范泽尔姆等人（2008）假设基因的转座元件含量与其总缺失频率相关。

单纯性生长激素缺乏症 III 伴无丙种球蛋白血症

杜里兹等人（1994）在 X 连锁无丙种球蛋白血症和孤立性生长激素缺乏症（IGHD3; 307200）的散发病例中，发现 BTK 基因存在外显子跳跃突变（300300.0004）。

Conley 等人先前报道，有 2 名患有生长激素缺乏症和无丙种球蛋白血症的患者（患者 14 和 19）（1991），康利等人（1994）分别鉴定了 BTK 基因 Y375X（300300.0030）和 L542P（300300.0040）中的突变。

BTK突变数据库

维希宁等人（1996）描述了一个 BTK 突变数据库（BTKbase），列出了来自 189 个不相关家族的条目，显示了 148 个独特的分子事件。包括有关表型的信息。据观察，BTK 的所有 5 个结构域的突变都会导致 XLA，最常见的一类变化是错义突变。这些突变几乎均匀地出现在整个分子中，并且经常影响形成精氨酸残基的 CpG 位点。维希宁等人（1999）报道 BTKbase 列出了来自 471 个不相关家族的 544 个突变条目，显示了 341 个独特的分子事件。除了突变之外，还发现了许多变异或多态性。大多数突变导致酶截断，大约三分之一的点突变影响 CpG 位点。

▼ 动物模型

Marshall-Clarke 等人研究认为，可能是小鼠 X 连锁 B 淋巴细胞缺陷（1979），是同源的。该缺陷是 CBA-N 品系小鼠的特征（Scher 等，1975）。有缺陷的小鼠缺乏对某些 T 孤立抗原有反应的 B 淋巴细胞亚群，三硝基苯化（TNP）-Ficoll 是其原型。它们对 T 依赖性抗原的反应也可能受损，并且无法对半抗原磷酸胆碱（PC）做出反应。它们缺乏在体外培养时形成集落的 B 细胞。

科恩等人（1985）分离出一种 cDNA 探针，可识别小鼠 X 染色体上的一个称为 XLR 的基因家族，该基因家族中至少有一些成员与 X 连锁免疫缺陷（xid）性状密切相关。

涉及 1,114 个后代回交的连锁研究揭示了带有 Btk 基因的小鼠中 xid 突变的共定位（Thomas 等，1993）。 xid 突变与具有错义突变的小鼠有关，该突变改变了 Btk 蛋白 N 末端附近高度保守的精氨酸。由于该蛋白质区域位于任何明显的激酶结构域之外，因此 xid 突变可能定义酪氨酸激酶的另一个方面。罗林斯等人（1993）同样将 xid 和 Btk 基因对应到同一区域，并证明了相同的错义突变，即 arg28 到 cys 的变化。

德拉贝克等人（1997）生成了转基因小鼠，其中人 BTK 基因的表达由鼠类 II 类主要组织相容性复合体 Ea 基因位点控制区驱动，该控制区提供从前 B 细胞阶段开始的基因表达。当这些转基因小鼠与 Btk（-）背景交配时，观察到 xid B 细胞缺陷的纠正：B 细胞分化为成熟的低 IgM/高 IgD 阶段，存在腹膜 CD5（+） B 细胞，血清免疫球蛋白水平体内对抗原的反应在正常范围内。在杂合 Btk +/- 雌性小鼠中，在由于 X 染色体失活而导致 Btk 缺陷的 B 谱系细胞中也观察到了转基因 Btk 表达的类似拯救作用。

川上等人（2006）发现Btk缺失小鼠的树突状细胞比野生型细胞表现出更成熟的表型以及更强的体外和体内T细胞刺激能力。通过将 Btk-null 树突状细胞过继转移至野生型小鼠体内，诱导 IgE 反应增加。与 Btk-null 树突状细胞更强的 T 细胞刺激能力一致，Btk-null 小鼠在 T 辅助细胞 2 驱动的哮喘和 T 辅助细胞 1 驱动的接触敏感性实验中表现出增强的炎症。树突状细胞中 Btk 的负调节功能似乎主要通过 IL10（124092）的自分泌和随后 Stat3（102582）的激活来介导。

Shinohara 等人使用 Tec（600583） -/- Btk -/- 双敲除小鼠（2008）表明这些酪氨酸激酶在 Rankl（TNFSF11; 602642）诱导的破骨细胞生成中至关重要。响应 Rankl 刺激，Btk 和 Tec 与 Blnk（604515）等接头分子形成破骨细胞生成所需的信号复合物，该接头分子还招募 Syk（600085），连接 Rank（TNFRSF11A；603499）和 ITAM（参见 608740）信号进行磷酸化Plc-γ（参见 172420）。 Tec 激酶抑制可减少骨质疏松症和炎症引起的骨破坏模型中破骨细胞的骨吸收。筱原等人（2008）的结论是，由于 B 细胞和破骨细胞共享的信号分子缺陷，他们的研究提供了免疫缺陷和骨稳态异常之间的联系。

毛等人（2020）发现 Btk -/- 小鼠比野生型小鼠更容易患实验性结肠炎。 Btk -/- 小鼠结肠炎的增加主要是由于 Nlpr3 炎性体活性增加引起的过量 IL1-β（IL1B；147720）分泌。因此，阻断 Il1-β 可改善 Btk -/- 小鼠结肠炎的增加。用 Btk 抑制剂治疗野生型小鼠表明，与体外研究类似，Btk 抑制以剂量依赖性方式调节体内 Nlrp3 炎症小体的激活。用低剂量抑制剂治疗的小鼠表现出对 Btk -/- 小鼠的表型复制，并表现出对实验性结肠炎的易感性增加，而用高剂量抑制剂治疗的小鼠则表现出相反的效果。

▼ 等位基因变异体（56 个选定示例）：

.0001 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、ARG525GLN

Vetrie 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1993）鉴定了 BTK 基因中核苷酸 1706 处的 G 到 A 转变，导致精氨酸 525 变为谷氨酰胺。预计这种保守的氨基酸取代会对推定的蛋白质酪氨酸激酶的催化功能产生非常有害的影响。保守的 arg525 的丢失可能会阻止底物识别，因为该残基被认为在底物特异性结构域中很重要。太田等人（1994）还描述了一个家庭中 arg525 到 gln 的突变，其中已诊断出常见变异型免疫缺陷病。

.0002 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、LYS430GLU

Vetrie 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1993）在 BTK 基因的 1420 位发现了 A 到 G 的转变，导致 430 号赖氨酸被谷氨酸取代。在 ATP 结合位点内替换 lys430（相当于 v-src 的 lys295）将完全消除激酶活性。

.0003 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、TYR361CYS

与大多数其他细胞质酪氨酸激酶一样，Bruton 酪氨酸激酶包含独特的氨基末端区域、SH3 和 SH2 结构域（分别是 SRC 同源 3 和 2 的缩写）以及羧基末端激酶结构域。在一名非典型 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中，Saffran 等人（1994）在 B 细胞系中发现 BTK 的 SH2 结构域存在点突变。 SH2 结构域是与细胞中含磷酸酪氨酸的蛋白质结合的关键介质。该突变位于 SRC SH2 结构域晶体结构研究预测的关键疏水结合袋中。预计该突变的结果是 BTK 蛋白的稳定性降低，这可能是由于 BTK 无法与重要底物相互作用所致。该患者是一名 23 岁男性，是 3 兄弟中年龄最大的，此前 Conley 和 Puck（1988）曾将其描述为患有非典型 X 连锁无丙种球蛋白血症。先证者 6 岁时被诊断为低丙种球蛋白血症，而他的兄弟分别为 5 岁和 2 岁。未经治疗，患者血清 IgG 浓度为 590 毫克/分升。所有 3 兄弟的外周循环中都有 0.3% 至 2% 的 B 细胞，而典型 Bruton 无丙种球蛋白血症患者的平均 B 细胞为 0.1%，正常受试者的 B 细胞为 5% 至 15%。尽管患者对治疗的依从性较差，但并未出现严重感染。由于 TAC 到 TGC 的转变，在编码序列的 SH2 结构域中发现的单点突变将氨基酸残基 361 从酪氨酸变为半胱氨酸。 Buckley（1994）提供了 BTK 蛋白的结构图，他提出人类其他一些不太严重的抗体缺乏综合症可能是由 BTK 基因的非激酶部分的突变引起的。此外，她感兴趣地指出，BTK 也在髓系细胞中表达，众所周知，患有 X 连锁无丙种球蛋白血症的男孩会出现间歇性中性粒细胞减少症，特别是在急性感染最严重的时候（Buckley 和罗兰兹，1973）。她提出了这样的可能性：BTK 只是骨髓成熟过程中的信号分子之一，并且只有当白细胞生成快速时，中性粒细胞减少症才可能在 X 连锁无丙种球蛋白血症中发生。

Conley 等人在一名患有轻度 X 连锁无丙种球蛋白血症的患者中（1994）鉴定了外显子 12 中的 A 到 G 转变，导致半胱氨酸取代了酪氨酸 361。

.0004 孤立性生长激素缺乏症，III 型，伴有无丙种球蛋白血症
BTK、IVS17DS、G-A、+5

在 X 连锁无丙种球蛋白血症和孤立性生长激素缺乏症（IGHD3; 307200）综合征的散发病例中，Duriez 等人（1994）通过 RT-PCR、cDNA 和基因组 DNA 测序以及体外剪接测定分析了 BTK 基因，以证明位于酪氨酸激酶结构域的内含子点突变 1882+5G-A。这种外显子跳跃事件导致移码，导致下游 14 个氨基酸过早终止密码子，并导致蛋白质羧基末端的最后 61 个残基丢失。在大多数情况下，BTK 的突变形式可能单独产生 XLA，但某些突变形式可以同时产生 XLA 和 IGHD，这表明 BTK 基因在垂体中表达。为了检验这一假设，Duriez 等人（1994）对垂体的 mRNA 进行了 30 个循环的 RT-PCR，并对产物进行了测序。这导致检测到具有预期大小和序列的特定 BTK 扩增产物。这一发现引起了杜里兹等人的兴趣（1994）推测 BTK 基因编码的蛋白酪氨酸激酶在生长激素的生物合成或分泌中发挥作用，并且 BTK 蛋白的某些突变形式可以损害生长激素的产生和 B 谱系细胞的发育。他们表示，“迫切期待对同时遗传 XLA 和 IGHD 的罕见患者中额外的 BTK 基因突变进行表征。”

.0005 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、ARG28HIS

太田等人（1994）描述了 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的病例，在 BTK 基因的核苷酸 215 处发生 G 到 A 的转变，导致 arg28 到 his（R28H）氨基酸替换。与小鼠 xid 的原因相同的氨基酸变化发生，但突变是核苷酸 214 处的 C 到 T 转变。 de Weers 等人在 XLA 病例中描述了 arg28 到 his 的突变（1994）。

伍德等人（2001）在一名患有选择性抗多糖抗体缺陷的 25 岁男性中发现了 R28H 突变，他的 IgG 水平自 23 岁起就略低于正常范围，但在 12 年来一直通过抗生素预防保持良好状态。作者建议，应对抗多糖抗体缺乏的男性患者进行 B 细胞淋巴细胞减少和 BTK 突变的评估。

.0006 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、MET1THR

拜科夫斯基等人（1996）描述了 2 个兄弟在 BTK 基因的核苷酸 134 处发生了 T 到 C 的转变，导致翻译起始 ATG（met）变为 ACG（thr）。兄弟俩有不同的临床和实验室表型。先证者缺乏免疫球蛋白和 B 细胞，并且有反复感染，而他受影响的哥哥的 IgG 和 IgM 水平正常，感染很少。两者在循环单核细胞中的 BTK 激酶活性水平均无法检测到。对两兄弟 BTK 基因转录本的完整测序表明，没有额外的突变来解释不一致的表型。

.0007 X 连锁低丙种球蛋白血症
BTK、ALA-ASP、1952C-A

琼斯等人（1996）描述了 3 兄弟患有免疫缺陷，其特征是 B 细胞数量低和低丙种球蛋白血症（XLA；300755），但 T 细胞数量和功能正常。一名兄弟在 2 岁时出现肺炎球菌肺炎和脓胸，需要开胸手术。他有反复胸部感染和严重中耳炎的病史。他在 5 岁时患上肺炎球菌脑膜炎，当时首次诊断为低丙种球蛋白血症。二哥在 2 岁时出现颈部脓肿，几个月后又出现肺炎球菌脑膜炎。 3岁时，他患上了肺炎球菌心包炎，需要进行心包切除术。这与他哥哥的肺炎球菌脑膜炎同时发生，结果两个男孩都接受了检查，发现患有低丙种球蛋白血症。两个男孩都接受了常规免疫接种以及 Pneumovax。三哥是在8周大的时候通过筛查发现的，因为哥哥们都患有免疫缺陷。兄弟俩都没有接受定期的免疫球蛋白替代治疗。对 3 个受影响兄弟制备的 cDNA 进行分析，发现 BTK 基因的第 1952 个核苷酸（1952C-A）处存在单核苷酸改变（C 至 A）。这导致 BTK 蛋白 C 末端附近的激酶结构域发生非极性到极性氨基酸取代（丙氨酸到天冬氨酸）。

.0008 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、ARG13TER

Conley 等人在 2 名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）鉴定了 BTK 基因外显子 2 中 CpG 二核苷酸处的 C 到 T 转变，导致第 13 位处出现终止密码子和截短的蛋白质。

.0009 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、GLN15TER

Conley 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）鉴定了 BTK 基因外显子 2 中 CpG 二核苷酸处的 C 到 T 转变，导致在位置 15 处出现终止密码子和截短的蛋白质。

.0010 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、THR33PRO

Zhu 等人在 2 名严重 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）鉴定了 BTK 基因第 229 位的 A-C 颠换，导致普莱克斯特林同源结构域中的脯氨酸取代了苏氨酸 33。

.0011 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、4-BP DEL、CODON 76、GAAA

Conley 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）在 BTK 基因外显子 3 的密码子 76 和 77 处发现了 4-bp（GAAA）缺失，导致移码和位置 120 处的过早终止密码子。

.0012 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、2-BP DEL、IVS2DS、+3AA

Hagemann 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）在 BTK 基因内含子 2 的 5-prime 末端发现了 2-bp 缺失。从供体剪接位点共有序列 GTAAGT 的 +3 和 +4 位删除了两个腺嘌呤。尽管删除并没有打破 GT/AG 边界规则，但所得的供体剪接位点与共有序列不匹配，并且突变很可能导致外显子 2 跳跃。这将去除编码序列的 5 素末端，包括翻译起始位点和 PH 结构域。

.0013 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、IVS4AS、G-C、-1

Hagemann 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）在 BTK 基因中内含子 4 受体剪接位点的第一个核苷酸处发现了 G 到 C 的颠换，这打破了 GT/AG 外显子-内含子边界规则。外显子 5 的跳过会导致移码。

.0014 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、21-BP INS、NT442

Bradley 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）在 BTK 基因 5-prime 末端区域的位置 442 处鉴定了一个 21-bp 插入，导致 7 个氨基酸的框内插入（ser-val-phe-ser-ser-thr-arg）蛋白质中氨基酸 103 和 104 之间。哈格曼等人（1994）发现插入的序列与内含子 4 的 3-prime 受体序列匹配，除了在 3-prime 末端的位置 -2 处有一个 A-to-G 转换。这种碱基替换打破了 GT/AG 边界规则。正常 3-prime 内含子边界上游 22-bp 的替代剪接位点与 AG 受体共有序列相匹配，并且可以解释来自患者 cDNA 的 21-bp 插入序列。

.0015 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、VAL113ASP

在一名患有严重 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中，Conley 等人（1994）在 BTK 基因的外显子 5 中发现了 T 到 A 的颠换，导致血小板-白细胞C 激酶底物同源结构域中的缬氨酸 113 被天冬氨酸取代。该患者身高低于第五百分位，但在评估生长激素缺乏症时，发现生长激素分泌正常。其他遗传或环境因素可能与 Btk 缺失或缺陷一起导致生长激素缺乏。

.0016 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、1-BP DEL、CODON 130、A

Conley 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）在 BTK 基因外显子 5 的密码子 130 处发现了 1-bp（A）缺失，导致移码。

.0017 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、1-BP INS、CODON 186、A

Conley 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）在 BTK 基因外显子 7 的密码子 186 处发现了 1-bp（A）插入，导致移码。

.0018 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、8-BP INS、NT721

de Weers 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）在 BTK 基因 N 末端区域的 A721 位置发现了一个 8 bp（CTACATAG）插入，导致移码和截短的蛋白质。

.0019 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、1-BP DEL、CODON 218、A

Conley 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）在 BTK 基因外显子 8 的密码子 218 处发现了 1-bp（A）缺失，导致移码。

.0020 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、GLU240TER

Zhu 等人在一名患有严重 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994）鉴定了 BTK 基因中的 G 到 T 颠换，导致 240 位处出现终止密码子和截短的蛋白质。该突变是在 SH3 结构域中发现的。

.0021 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、TRP252TER

Conley 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）在 BTK 基因的外显子 8 中发现了 G 到 A 的转变，导致 252 位处出现终止密码子和截短的蛋白质。该突变是在 SH3 结构域中发现的。

.0022 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、ARG255TER

Bradley 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）鉴定了 BTK 基因第 895 位的 C 到 T 转变，导致第 255 位出现终止密码子和严重截短的蛋白质，缺少剩余的 404 个氨基酸，其中包括 SH2 和激酶结构域。该患者和他的兄弟没有可检测到的 B 细胞，证实 Btk 功能域的缺失导致了经典的 XLA 表型。

.0023 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、IVS9DS、G-A、+1

Zhu 等人在 2 名严重 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）在 BTK 基因的核苷酸 909 处鉴定出 G 到 A 的转变，这是内含子 9 供体剪接位点的第一个核苷酸。由于跳跃，该突变导致残基 gln260 和 glu280 之间 21 个氨基酸缺失外显子 9 的突变。该突变是在 SH3 结构域中发现的。

.0024 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、1-BP DEL/3-BP INS、CODON 261

Conley 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）鉴定出与 BTK 基因外显子 9 中密码子 261 处的 3 bp（TTA）插入相关的 1 bp（G）缺失，导致移码。该突变是在 SH3 结构域中发现的。

.0025 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、ARG288TRP

在一名患有严重 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中，de Weers 等人（1994）在 BTK 基因的第 993 位发现了 C 到 T 的转变，导致色氨酸取代了精氨酸 288。这种突变是在 SH2 样结构域中发现的，其中 arg288 高度保守，对于与磷酸酪氨酸芳香环的相互作用至关重要。因此，用非极性色氨酸替换arg288将完全消除与磷酸酪氨酸的高亲和力复合物的形成。

.0026 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、ARG307GLY

Bradley 等人在一名患有严重 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994）在 BTK 基因的 1051 位发现了 A 到 G 的转变，导致精氨酸 307 被甘氨酸取代。这种突变是在 SH2 样结构域中发现的，其中 arg307 参与磷酸酪氨酸结合袋底部的结合相互作用。中性甘氨酸残基的变化极有可能破坏该区域的结合潜力。该患者的 B 细胞不足 1%，免疫球蛋白水平无法检测，表明替换这种高度保守的精氨酸残基完全废除了 Btk 的功能。

.0027 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、TYR334SER

Hagemann 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）在 BTK 基因的外显子 12 的位置 1133 处发现了 A 到 C 的颠换，导致丝氨酸取代了酪氨酸 334。这种突变是在 SH2 样结构域中发现的，其中 tyr334 最有可能负责底物识别。

.0028 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、1-BP DEL、IVS11DS、+1G

Conley 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）鉴定了 BTK 基因中外显子 11 的最后一个密码子（325）和内含子 11 的第一个核苷酸的 3 个 G 序列中发生的 1-bp（G）缺失。该突变是在 SH2 结构域中发现的。

.0029 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、IVS12AS、A-T、-2

Zhu 等人在 3 名中度至重度 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）鉴定了 BTK 基因中第 1235 位核苷酸的 A-T 颠换，该位点是内含子 12 受体剪接位点的第二个核苷酸。该突变导致残基 1235-1247 之间 12 bp 的缺失、密码子 372 处的移码以及位置 398 处的终止密码子。该突变在 SH2 结构域中发现。

.0030 孤立性生长激素缺乏症，III 型，伴有无丙种球蛋白血症
BTK、TYR375TER

在一名患有 X 连锁无丙种球蛋白血症和孤立性生长激素缺乏症（IGHD3; 307200）的男孩（患者 14）中，Conley 等人（1994）在 BTK 基因的外显子 13 中发现了 T 到 G 的颠换，导致 SH2 结构域中的 tyr375 到 ter（Y375X）替换。该突变与 Btk 转录物的缺失有关。男孩没有经历重大感染，并且对生长激素治疗反应良好。

.0031 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、16-BP INS、NT1263

Zhu 等人在 4 名中度 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）在 BTK cDNA 的第 1263 位发现了一个 16 bp 的插入（重复），导致第 404 位出现移码和过早终止密码子。这种突变是在 SH2 结构域中发现的。

.0032 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、LEU408PRO

Zhu 等人在 2 名中度 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）在 BTK 基因的 1355 位上发现了 T 到 C 的转变，导致 408 号亮氨酸被脯氨酸取代。该突变是在 SH1 结构域中发现的。

.0033 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、TYR425TER

在一名患有严重 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中，de Weers 等人（1994）鉴定了 BTK 基因中第 1407 位的 C-A 颠换，导致第 425 位的终止密码子和截短的蛋白质。该突变是在 ATP 结合位点中发现的。

.0034 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、CYS502TER

Zhu 等人在一名患有严重 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994）鉴定了 BTK 基因第 1638 位的 C-A 颠换，导致第 502 位出现终止密码子和截短的蛋白质。该突变是在 SH1 结构域中发现的。

.0035 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、CYS506ARG

Hagemann 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）在 BTK 基因外显子 15 的位置 1648 处发现了 T 到 C 的转变，导致激酶结构域中间的半胱氨酸 506 被精氨酸取代。该残基是否直接参与催化活性或底物识别尚不清楚。

.0036 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、ARG520TER

Zhu 等人在 2 名中度至重度 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）和哈格曼等人（1994）在 BTK 基因的第 1690 位发现了 C 到 T 的转变，导致在第 520 位（激酶结构域的中间）出现终止密码子和截短的蛋白质。

.0037 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、ARG520GLN

Zhu 等人在患有严重 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994）和哈格曼等人（1994）在 BTK 基因的第 1691 位发现了 G 到 A 的转变，导致谷氨酰胺取代了精氨酸 520。 Arg-520 是所有蛋白激酶中高度保守的残基。该突变是在 SH1 结构域中发现的。

.0038 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、1-BP DEL、1720A

Hagemann 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）在外显子 16 的密码子 530 处发现了 1 bp 缺失（A1720），该缺失位于 BTK 基因 SH1 结构域的底物特异性部分中。该缺失导致移码，在核苷酸位置 1796-1798 处产生终止密码子并消除催化结构域的 C 端部分。

.0039 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、4-BP DEL、CODON 527、GTTT

Conley 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）在 BTK 基因外显子 16 的密码子 527 和 528 处发现了 4 bp（GTTT）缺失，导致移码。该患者是一名男孩的母亲，男孩在 11 个月大时因细菌性败血症突然死亡。尽管该儿童没有免疫缺陷家族史，但尸检时淋巴结中没有生发滤泡，提示 XLA 的诊断。母亲被证明是 XLA 携带者。 X 染色体失活模式和 DNA 分析表明，外显子 16 的 SSCP 分析中存在与一个正常等位基因和一个异常等位基因一致的模式。这种突变是在激酶结构域中发现的。

.0040 孤立性生长激素缺乏症，III 型，伴有无丙种球蛋白血症
BTK、LEU542PRO

在一名患有 X 连锁无丙种球蛋白血症和孤立性生长激素缺乏症（IGHD3; 307200）的男孩（患者 19）中，Conley 等人（1994）在 BTK 基因的外显子 16 中发现了 T 到 C 的转变，导致激酶结构域中 leu542 到 pro（L542P）的取代。该患者没有经历过重大感染，并且对生长激素替代疗法反应良好。

.0041 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、IVS16DS、G-T、+1

Conley 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）鉴定了密码子 544 处的 G-T 颠换，这是 BTK 基因中内含子 16 供体剪接位点的第一个核苷酸。该突变保留了潜在的剪接供体位点，并且 GT 序列被移动 5 个素数 1 个碱基对。使用该剪接位点将导致移码和过早终止密码子。这种突变是在激酶结构域中发现的。

.0042 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、ARG562TRP

在一名患有轻度 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中，Conley 等人（1994）和哈格曼等人（1994）在 BTK 基因的外显子 17 中发现了 C 到 T 的转变，导致色氨酸取代了精氨酸 562。这种突变是在激酶结构域中发现的。该残基是否直接参与催化活性或底物识别尚不清楚。

.0043 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、TYR581ARG

在一名患有轻度 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中，Conley 等人（1994）在 BTK 基因的外显子 17 中发现了 T 到 C 的转变，导致精氨酸取代酪氨酸 581。该位点的野生型色氨酸在大多数丝氨酸/苏氨酸激酶以及大多数酪氨酸激酶中是保守的。这种突变是在激酶结构域中发现的。

.0044 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、GLU589GLY

Zhu 等人在 3 名中度 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）在 BTK 基因的第 1898 位上发现了 A 到 G 的转变，导致谷氨酸 589 被甘氨酸取代。该突变是在 SH1 结构域中发现的。

.0045 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、TYR591TER

Conley 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）在 BTK 基因的外显子 17 中发现了 C 到 A 的颠换，导致第 591 位出现终止密码子和截短的蛋白质。这种突变是在激酶结构域中发现的。

.0046 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、ALA607ASP

Bradley 等人在 2 名患有轻度 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994）在 BTK 基因的 1952 位发现了 C 到 A 的转变，导致该基因 3 素末端附近的丙氨酸 607 被天冬氨酸取代。

.0047 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、GLY613ASP

Zhu 等人在 2 名轻度 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）在 BTK 基因的 1970 位发现了 G 到 A 的转变，导致甘氨酸 613 被天冬氨酸取代。该突变是在 SH1 结构域中发现的。

.0048 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、MET630LYS

在一名患有轻度 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中，Conley 等人（1994）和哈格曼等人（1994）在 BTK 基因的外显子 18 中发现了 T 到 A 的颠换，导致赖氨酸取代了蛋氨酸 630。这种突变是在激酶结构域中发现的。该残基是否直接参与催化活性或底物识别尚不清楚。

.0049 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、GLU636TER

Bradley 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）在 BTK 基因的核苷酸 2038 处发现了 G 到 T 的颠换，导致在位置 636 处出现终止密码子以及蛋白质 24 个末端氨基酸的丢失，包括几个高度保守的残基。由于该家族中有 3 名受影响的男孩没有可检测到的 B 细胞或免疫球蛋白，因此该蛋白质的最后 24 个氨基酸很可能对其在 B 细胞发育中的正确表达和/或功能至关重要。

.0050 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、6-BP INS、NT2041

de Weers 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中（1994）在 BTK 基因 C 端区域的 A2041 位置发现了一个 6 bp（TTTTAG）插入，导致移码和截短的蛋白质。

.0051 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、LEU652PRO

在一名患有轻度 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中，Conley 等人（1994）在 BTK 基因的外显子 19 中发现了 T 到 C 的转变，导致脯氨酸取代了亮氨酸 652。该亮氨酸定义了许多酪氨酸激酶中保守激酶结构域的 3 素边界。

.0052 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、26-BP INS、NT2019

Zhu 等人在一名患有严重 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中（1994）在 BTK 基因的 2019 位上发现了一个 26 bp 的插入（重复），导致了移码和在 653 位上出现了提前终止密码子。这种突变是在 SH1 结构域中发现的。

.0053 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、ARG562PRO

柯蒂斯等人（2000）在患有 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的表兄弟中，在 BTK 基因的外显子 17 中发现了错义突变 1817G-C（arg562 变为 pro；R562P）。表兄弟姐妹的两位母亲（双胞胎姐妹）都存在相同的突变，因此将她们确定为携带者。然而，所有其他亲戚都没有这种突变，包括表兄弟姐妹的祖母（双胞胎姐妹的母亲）。这表明突变起源于祖父母之一的种系或受精卵。

.0054 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、2-BP DEL、54TG

Martin 等人在一名 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）患者中，在 14 岁时患上典型的 I 型糖尿病（2001）在 BTK 基因的外显子 8 的核苷酸 54-55 处发现了一个 2-bp 缺失（TG），导致 TH 结构域中的密码子 214 处出现移码，并在 SH3 结构域中的位置 223 处出现过早终止密码子。 BTK 蛋白。

.0055 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK、IVS1DS、G-A、+5

在一个患有 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的韩国家庭中，Jo 等人（2001）在 BTK 基因的内含子 1 中发现了一个点突变，即 +5 位处的 G 到 A 的转变。

.0056 AγGLOBULINEMIA，X染色体连锁
BTK，6.1-KB DEL

乔等人（2003）在 6 名来自无关韩国家庭的假定患有 X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA; 300755）的患者中发现了 BTK 突变。在这 6 个突变中，有 4 个是新突变，其中包括 BTK 外显子 11-18 的 6.1 kb 缺失。通过长距离 PCR 鉴定的大缺失揭示了 Alu-Alu 介导的重组，该重组从内含子 10 中的 Alu 序列延伸到内含子 18 中的另一个 Alu 序列，跨越 6.1 kb 的距离。