NK6 同源基因 2； NKX6-2
NK6，果蝇，同源物，2
同源基因 6B，NK
NK 同源基因，家庭 6，成员 B； NKX6B
NKX6.2，小鼠，同源物
HGNC 批准的基因符号：NKX6-2
细胞遗传学位置：10q26.3 基因组坐标（GRCh38）：10:132,783,181-132,786,147（来自 NCBI）
▼ 说明
NKX6-2 基因编码 NKX 转录因子蛋白家族的成员，该家族在生物体发育过程中发挥着重要作用（Chelban 等人总结，2017）。
同源基因基因充当主基因，在胚胎发育过程中控制模式形成和位置信息。在成人中，它们被认为维持细胞群的分化状态并指导特定细胞类型的更新。虽然同源基因基因在发育中的脊椎动物神经系统中广泛表达，但只有少数基因（包括 NKX6B）继续在成人大脑中表达（Lee 等人的总结，2001）。
▼ 克隆与表达
Nkx6.2 由 Komuro 等人在小鼠体内分离得到（1993）。 Nkx6.2 的表达似乎是组织特异性的并且受发育调节。在第18天的小鼠胚胎中，它在部分前脑以及中脑和后脑中表达，而在成年中枢神经系统中，表达在富含少突胶质细胞体和星形胶质细胞的区域中最为丰富。结合 DNA 结合测定，这些表达研究表明 Nkx6.2 基因产物可能对分化的少突胶质细胞功能和髓磷脂基因表达的调节很重要。
李等人（2001） 克隆并表征了 NKX6B，即小鼠 Nkx6.2 的人类同源物。预测的 277 个氨基酸的 NKX6B 蛋白与小鼠 Nkx6.2 具有 97% 的同一性，与 NKX6A（NKX6-1; 602563） 具有 52% 的同源性。 Northern 印迹分析表明 NKX6B 表达以组织特异性方式受到严格控制，其中在大脑中表达最高。
Vallstedt 等人使用免疫组织化学和原位杂交（2001） 在大约胚胎第 8.5 天时，首先在尾部神经管的广泛腹侧区域中检测到 Nkx6-2 的表达。 Nkx6-2 主要在背侧祖细胞 p1 结构域内表达，在 p0 结构域内表达较弱。
Southwood 等人在胚胎小鼠中（2004） 发现 Nkx6-2 在脑神经、中间神经元前体和将轴突延伸到外周的运动神经元中表达。 Nkx6-2 继续在成年小鼠大脑的少突胶质细胞核中表达。
▼ 基因结构
通过对 11 kb 基因组片段进行 DNA 序列分析，Lee 等人（2001） 证明 NKX6B 基因跨度 1.2 kb，包含 3 个外显子。
▼ 测绘
Lee 等人使用 STS 内容映射和辐射混合分析（2001） 将 NKX6B 基因对应到 10q26，这是在各种恶性脑肿瘤中经常观察到杂合性丢失的区域。李等人（2001） 认为 NKX6B 可能是脑肿瘤的抑癌基因，特别是少突胶质细胞瘤。
小室等人（1993） 将小鼠 Nkx6b 基因定位到 7 号染色体的远端部分。
▼ 基因功能
Chelban 等人利用计算机分析、基因调控网络和人类共表达数据（2017） 得出结论，NKX6-2 参与少突胶质细胞的发生和发育。
▼ 分子遗传学
Chelban 等人在来自 3 个无关家族的 7 名患有常染色体隐性痉挛性共济失调 8（SPAX8; 617560） 的患者中（2017） 鉴定了 NKX6-2 基因的纯合突变（K41X，605955.0001 和 L163V，605955.0002）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分开。来自患有无义突变的患者的细胞显示出不存在截短的蛋白质，这与功能完全丧失一致；未对具有错义突变的患者细胞进行功能研究和研究。
▼ 动物模型
瓦尔斯泰特等人（2001） 以预期的孟德尔比率获得了 Nkx6-2 -/- 小鼠，并且 Nkx6-2 -/- 小鼠存活到成年期。对胚胎 Nkx6-2 -/- 脊髓中祖细胞命运的检查表明，p1 祖细胞中的 Nkx6-2 促进 V1 中间神经元的生成并有助于抑制 V0 中间神经元。使用Nkx6-1/Nkx6-2复合突变体胚胎表明Nkx6-1和Nkx6-2对V0中间神经元的产生具有相同的抑制作用。 Nkx6-1 和 Nkx6-2 也具有累加效应，较高或较低的 Nkx6 总含量会引导祖细胞走向不同的中间神经元或运动神经元细胞命运。
索斯伍德等人（2004） 发现 Nkx6-2 缺失小鼠的中枢神经系统运动协调和神经传导存在缺陷。这些异常与节旁连接处（尤其是视神经）的髓鞘形成缺陷以及涉及细胞骨架和细胞粘附功能的下游基因的异常表达有关。研究结果表明 Nkx6-2 在调节髓鞘旁节轴突-神经胶质相互作用中发挥作用。
▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：
.0001 痉挛性共济失调 8，常染色体隐性遗传，伴有低髓鞘性脑白质营养不良
NKX6-2、LYS41TER
Chelban 等人对来自 2 个不相关的近亲家庭的 5 名患有痉挛性共济失调 8 伴低髓鞘性脑白质营养不良（SPAX8; 617560） 的患者进行了研究（2017） 在 NKX6-2 基因的外显子 1 中鉴定出纯合 c.121A-T 颠换（c.121A-T，NM_177400.2），导致 lys41 至 ter（K41X） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，在两个家族中都与该疾病分离。在公共数据库或包含 1,284 个种族匹配的外显子组的内部数据库中均未发现该基因。一个家庭是北印度血统，另一个家庭是肯尼亚和坦桑尼亚血统；单倍型分析表明存在创始人效应。对患者细胞的分析表明不存在突变蛋白，这与功能完全丧失一致。
.0002 痉挛性共济失调 8，常染色体隐性遗传，伴有低髓鞘性脑白质营养不良
NKX6-2、LEU163VAL
Chelban 等人在 2 名同胞中，其父母为沙特阿拉伯近亲，患有常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调 8 并伴有低髓鞘性脑白质营养不良（SPAX8；617560）（2017） 在 NKX6-2 基因中鉴定出纯合 c.487C-G 颠换（c.487C-G, NM_177400.2），导致共有序列中高度保守的残基处由 leu163 替换为 val（L163V）同源基因域。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，与该家族中的疾病分离。 ExAC 数据库中没有发现它，并且仅在 2,363 个对照沙特外显子组中以杂合状态存在一次。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
