DExH框 解旋酶 30； DHX30

DEAH框 多肽 30
DDX30
视网膜压缩器； RETCOR
KIAA0890

HGNC 批准的基因符号：DHX30

细胞遗传学位置：3p21.31 基因组坐标（GRCh38）：3:47,803,138-47,850,193（来自 NCBI）

▼ 说明

DHX30 基因编码一种依赖于 RNA 的 RNA 解旋酶，该解旋酶利用 ATP 水解解旋 RNA 二级结构，这是 RNA 代谢和功能的大多数方面所必需的（Lessel 等人总结，2017）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1998） 克隆了 DHX30，他们将其命名为 KIAA0890。推导的 1,194 个氨基酸的蛋白质与酵母前 mRNA 剪接因子 RNA 解旋酶具有显着相似性。 RT-PCR ELISA 检测到所有成人和胎儿组织以及所有受检查的特定成人大脑区域中都有中等程度的 DHX30 表达。

数千个线粒体 DNA 拷贝与蛋白质一起组织成数百个线粒体内膜相关核苷。 Wang 和 Bogenhagen（2006） 通过对纯化的 HeLa 细胞线粒体核苷消化的肽进行质谱分析，鉴定出了 DHX30。 DHX30 的线粒体形式的表观分子质量为 130 kD。数据库分析显示 DHX30 亚型具有 1,155、1,194 和 361 个氨基酸，但只有短亚型包含假定的线粒体靶向序列。基于与小鼠 Dhx30 的比较，Wang 和 Bogenhagen（2006） 获得了推定的 1,232 个氨基酸的人 DHX30 亚型的预测氨基酸序列，其中包含可能对应于 130 kD 线粒体蛋白的 N 端线粒体靶向序列。 HeLa 细胞的免疫荧光显微镜检测到 DHX30 与线粒体核蛋白 TFAM（600438） 的部分共定位。分级分离的 HeLa 细胞的蛋白质印迹分析表明 DHX30 的不同亚型定位于细胞核和线粒体。

▼ 基因功能

周等人（2008） 发现人胚胎肾细胞系中 DHX30 的过度表达增加了人类免疫缺陷病毒（HIV）-1 Gag 蛋白和病毒颗粒的表达。 DHX30增强了HIV-1转录，但它严重抑制了HIV-1 RNA包装成病毒颗粒，从而降低了传染性。周等人（2008） 得出结论，HIV-1 RNA 包装不仅受到病毒核衣壳蛋白的调节，而且还受到宿主 RNA 解旋酶（如 DHX30）的调节。

叶等人（2010） 报道 ZAP（ZC3HAV1; 607312） 需要 DHX30 才能获得最佳抗病毒活性。 Pull-down 和免疫共沉淀测定表明，人 DHX30 和 ZAP 通过其 N 端结构域相互作用。具有短发夹RNA的293A细胞中DHX30的下调降低了ZAP的抗病毒活性。

明祖克等人（2011） 发现 DHX30 是人类细胞系中线粒体转录因子的一部分。固定化线粒体延伸因子 TEFM（616422） 亲和纯化的 DHX30 以及线粒体 RNA 聚合酶（POLRMT; 601778） 和 PTCD3（614918），以及来自 HEK 细胞线粒体提取物的一组可变的线粒体核糖体蛋白。 RNase 处理使 PTCD3 和 DHX30 从稳定的 POLRMT-TEFM 二聚体中解离。

在体外细胞研究中，Lessel 等人（2017） 证明 DHX30 以 RNA 依赖性方式水解 ATP。

▼ 基因结构

Wang 和 Bogenhagen（2006） 表明 DHX30 基因至少包含 18 个外显子，跨度为 47.8 kb。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人（1998） 将 DHX30 基因定位到 3 号染色体。

Hartz（2015） 根据 DHX30 序列（GenBank AB020697） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 DHX30 基因对应到染色体 3p21.31。

▼ 分子遗传学

Lessel 等人在 12 名患有神经发育障碍并伴有不同程度的运动和语言障碍的无关患者中（NEDMIAL; 617804）（2017） 在 DHX30 基因（616423.0001-616423.0006） 中鉴定出 6 个不同的从头杂合错义突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。所有突变都发生在蛋白质的解旋酶核心区域内，预计该区域会介导 ATP 结合/水解或 RNA 识别。体外细胞表达研究表明，与野生型相比，ATP 结合基序 II 或 VI（616423.0002-616423.0006） 中出现的所有 5 个变体均表现出明显降低的 ATP 酶活性。剩下的 1 个变体（R493H；616423.0001）位于假定的 RNA 结合基序 Ia 中，不会改变 DHX30 的 RNA 依赖性活性，但确实干扰了对某些靶标 RNA 的结合能力。将突变转染到人类细胞系（U2OS）中表明，突变蛋白在细胞质应激颗粒中异常积累，这与蛋白质合成的整体减少有关。

曼努奇等人（2021） 鉴定了 23 名患有 NEDMIAL 和 DHX30 基因变异的患者，其中 10 名是新的。其中包括 19 个在解旋酶核心基序内具有杂合错义变体，预计负责 ATP 结合或水解，以及 4 个具有杂合单倍体不足或蛋白质截短变体（参见例如 616423.0007），其中一个在解旋酶核心中具有错义变体镶嵌现象基序区域（A734D）。另外两名携带 DHX30 变异的患者（个体 21 和 4）具有显着不同的表型；个体21在解旋酶核心基序之外具有杂合错义变体，个体4在解旋酶核心区域内具有纯合变体（R725H），但该变体被归类为意义不确定的变体。这些 DHX30 变体均不存在于 gnomAD 数据库（v2.1.1） 中。

▼ 基因型/表型相关性

基于他们的 25 名患者和 Lessel 等人报告的患者（2017） DHX30 基因突变，Mannucci 等人（2021） 提出了基因型/表型相关性。解旋酶核心基序内有杂合错义变异的 18 名患者具有严重的表型，与 Lessel 等人之前报道的 NEDMIAL 患者一致（2017）。 4 名患有杂合单倍体不足或蛋白质截短变异的患者以及一名患有嵌合体的患者患有较轻的 NEDMIAL，这使得作者提出了 2 种与 DHX30 相关的神经发育障碍亚型。两名患者具有不同的表型；具有解旋酶核心基序之外杂合变异的患者 21 表现出迟发性进行性共济失调，具有未知意义变异的患者 4 患有早期致死性婴儿癫痫性脑病。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 神经发育障碍，伴有运动和言语障碍
DHX30、ARG493HIS

在 2 名不相关的白人儿童（先证者 A 和 B）中，患有神经发育障碍、严重运动障碍和语言缺失（NEDMIAL; 617804），Lessel 等人（2017） 在 DHX30 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.1478G-A 转变（c.1478G-A, NM_138615.2），导致推定的高度保守残基处的 arg493-to-his（R493H） 取代解旋酶核心区的 RNA 结合基序 Ia。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、1000 基因组计划、ExAC 或 gnomAD 数据库中均未发现。

.0002 神经发育障碍，伴有运动和言语障碍
DHX30、HIS562ARG

在一名 6 岁土耳其女孩（先证者 C）中，她的父母无关，患有神经发育障碍，伴有严重的运动障碍和语言缺失（NEDMIAL；617804），Lessel 等人（2017） 在 DHX30 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.1685A-G 转变（c.1685A-G, NM_138615.2），导致基序 II 中高度保守的残基发生 his562 到 arg（H562R） 的取代在解旋酶核心区域内，协调 ATP 结合和水解。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、1000 基因组计划、ExAC 或 gnomAD 数据库中均未发现。

.0003 神经发育障碍，伴有运动和言语障碍
DHX30、GLY781ASP

在 2 名患有神经发育障碍、严重运动障碍和语言缺失的不相关患者（先证者 D 和 E）中（NEDMIAL；617804），Lessel 等人（2017） 在 DHX30 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.2342G-A 转变（c.2342G-A, NM_138615.2），导致基序 VI 中高度保守的残基处发生 gly781 至 asp（D781D） 取代在解旋酶核心区域内，协调 ATP 结合和水解。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、1000 基因组计划、ExAC 或 gnomAD 数据库中均未发现。

.0004 神经发育障碍，伴有运动和言语障碍
DHX30、ARG782TRP

在 3 名患有神经发育障碍、严重运动障碍和语言缺失的不相关患者（先证者 F、G 和 H）中（NEDMIAL；617804），Lessel 等人（2017） 在 DHX30 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.2344C-T 转换（c.2344C-T, NM_138615.2），导致基序 VI 中高度保守的残基处 arg782 至 trp（R782W） 取代在解旋酶核心区域内，协调 ATP 结合和水解。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、1000 基因组计划、ExAC 或 gnomAD 数据库中均未发现。先证者 F 和 G 先前已由 Eldomery 等人报道过（2017）作为接受外显子组测序患者的大型研究的一部分。

.0005 神经发育障碍，伴有运动和言语障碍
DHX30、ARG785CYS

在 3 名患有神经发育障碍、严重运动障碍和语言缺失的不相关患者（先证者 I、J 和 K）中（NEDMIAL；617804），Lessel 等人（2017） 在 DHX30 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.2353C-T 转换（c.2353C-T, NM_138615.2），导致基序 VI 中高度保守的残基处 arg785 到 cys（R785C） 取代在解旋酶核心区域内，协调 ATP 结合和水解。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、1000 基因组计划、ExAC 或 gnomAD 数据库中均未发现。

.0006 神经发育障碍，伴有运动和言语障碍
DHX30、ARG785HIS

在一名患有神经发育障碍、严重运动障碍和语言缺失的 5 岁白人男孩（先证者 L）中（NEDMIAL；617804），Lessel 等人（2017） 在 DHX30 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.2354G-A 转换（c.2354G-A, NM_138615.2），导致基序 VI 中高度保守的残基处 arg785 到 his（R785H） 取代在解旋酶核心区域内，协调 ATP 结合和水解。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、1000 基因组计划、ExAC 或 gnomAD 数据库中均未发现。

.0007 神经发育障碍，伴有运动和言语障碍
DHX30、ARG797TER

在一名 3 岁男孩（个体 23）中，患有神经发育障碍并伴有运动和言语迟缓（NEDMIAL，617804），Mannucci 等人（2021） 鉴定了 DHX30 基因中的杂合 c.2389C-T 转换（c.2389C-T，NM_138615.2），导致 arg797 到 ter（R797X） 取代。该变异体遗传自正常的嵌合体母亲。该孩子在 3 岁时就出现了 20 个单词的言语迟​​缓，并在 16 个月大时出现了轻微的运动迟缓，开始行走。该变体不存在于 gnomAD 数据库（v2.1.1） 中。