脊髓肌肉萎缩，远端，X 连锁 3； SMAX3

脊髓性肌肉萎缩，远端，X连锁隐性
DSMAX

X 连锁远端脊髓性肌萎缩症 3（SMAX3） 是由 Xq21 上的铜转运基因 ATP7A（300011） 突变引起的。

有关远端脊髓性肌萎缩症遗传异质性的讨论，请参见 182960。

▼ 临床特征

高田等人（2004） 报道了一个巴西白人家庭，其中 17 名男性患有远端形式的脊髓性肌萎缩症，影响上肢和下肢。该疾病以 X 连锁隐性遗传模式遗传。接受检查的 9 名患者中有 6 名发病年龄为 1 至 10 ，首先发现的症状是足部畸形（高弓足或内翻足）；另外 2 人报告有步态不稳定。随后出现下肢远端无力、萎缩，最后手部也受到影响。尽管临床变异很大，但疾病进展非常缓慢，甚至在晚年仍能保持孤立步态。没有认知、锥体或感觉障碍。肌电图显示慢性去神经支配，肌肉活检显示神经源性模式，腓肠神经活检正常。

肯纳森等人（2009） 报道了一个患有 X 连锁远端运动神经病的 3 代家庭。发病年龄为10至30，特点是远端运动无力，尤其是下肢无力，导致步态异常和下肢肌肉萎缩。受影响的个体很少或没有感觉参与。专性雌性杂合子不受影响。

▼ 测绘

在高田等人报道的家庭中（2004），连锁分析在染色体 Xq13.1-q21 上标记 DXS8046 和 DXS990 之间的 4.3-cM 区域中确定了一个疾病位点（标记 DXS986 处的最大 2 点 lod 得分为 5.74）。

通过对 X 连锁远端运动神经病家族的连锁分析，Kennerson 等人（2009） 将 DSMAX 基因座细化为 DXS8046 和 DXS8114 之间染色体 Xq13.1-q21 上的 1.44-cM（14.2-Mb） 间隔。序列分析排除了 Xq13 上 GJB1 基因（304040） 的突变，高分辨率熔解分析排除了 9 个其他候选基因编码区的突变。肯纳森等人（2009） 假设该家族的疾病与 Takata 等人报道的疾病具有等位基因（2004）尽管后者的发病年龄较早。

▼ 分子遗传学

Takata 等人先前报道的 2 个家庭的受影响成员中（2004） 和肯纳森等人（2009），肯纳森等人（2010） 鉴定了 ATP7A 基因中的 2 个不同突变：分别为 T994I（300011.0015） 和 P1386S（300011.0016）。体外功能表达测定表明，这些突变导致铜转运到分泌途径中以掺入新生蛋白原的方式受损，这可能是由于构象灵活性降低所致。肯纳森等人（2010） 认为远端肌肉萎缩的迟发意味着这些突变产生的效应减弱，需要数年时间才能引发病理后果。运动神经元可能对铜稳态或铜缺乏的扰动特别敏感，这可能损害正常的轴突生长和突触发生。