细胞因子信号传导抑制剂 1； SOCS1

STAT 诱导的 STAT 抑制剂 1； SSI1
细胞因子诱导的 SH2 蛋白 1； CIS1； CISH1
JAK 结合蛋白； JAB
TEC 相互作用蛋白 3；TIP3

HGNC 批准的基因符号：SOCS1

细胞遗传学位置：16p13.13 基因组坐标（GRCh38）：16:11,254,417-11,256,204（来自 NCBI）

▼ 说明

SOCS1 基因属于被称为细胞内诱导型“细胞因子信号转导抑制剂”的蛋白质家族（SOCS），它是调节细胞因子信号传导的负反馈系统的一部分，特别是促炎细胞因子。除了发挥泛素连接酶活性导致底物被蛋白酶体降解之外，SOCS1 还通过其激酶抑制区（KIR 结构域）直接抑制 JAK（参见 147795）激酶活性（Hadjadj 等人总结，2020）。 SOCS1 也是 I 型和 II 型干扰素（IFN） 信号传导的重要负调节因子（Lee 等人总结，2020）。

▼ 克隆与表达

细胞因子通过与特定的细胞表面受体结合并激活细胞质信号转导途径来诱导多种生物反应。介导这些信号从细胞表面到细胞核的蛋白质包括 Janus 激酶，例如 Janus 激酶-1（JAK1；147795），以及信号转导子和转录激活子（STAT），例如 STAT1（600555）。为了保持对这些信号转导途径的严格控制，关闭信号的机制是必要的。正负信号之间不平衡的不利后果在“受害”中显而易见。小鼠，缺乏磷酸酶 SHP1（PTPN6; 176883）。这些小鼠无法适当调节细胞因子反应，导致多种造血谱系细胞过度增殖和积累，并发展为全身性自身免疫性疾病。 SOCS1 代表了“新”的解决方案。调节细胞因子反应的蛋白质家族。 SOCS1 在抑制白细胞介素 6 诱导的 M1 细胞巨噬细胞分化的分子功能筛选中被克隆（Starr 等，1997）。 SOCS1（也称为 Janus 激酶结合蛋白和 STAT 诱导的 STAT 抑制剂-1）是通过其在 2 杂交筛选中与 Janus 激酶-2（JAK2；147796）相互作用的能力并基于抗原相似性而孤立分离的与 STAT3（102582） 的 SH2 结构域。 SOCS家族包含至少8个成员，SOCS1至SOCS7和CIS（含有细胞因子诱导的SH2的蛋白质）（Hilton等人，1998；Yoshimura等人，1995）。

Endo 等人在酵母 2 杂交筛选中使用 JAK2 的 JH1 酪氨酸激酶结构域（1997） 从 B 细胞 cDNA 文库中克隆了 SOCS1，他们将其称为 JAB。推导的 212 个氨基酸的蛋白质包含一个中心 SH2 结构域。

奥亚等人（1997） 通过在酵母 2 杂交筛选中与 TEC（600583） 激酶结构域相互作用，从红白血病细胞系中克隆了 SOCS1，并将其命名为 TIP3。 211 个氨基酸的蛋白质的计算分子量约为 23.5 kD。奥亚等人（1997） 鉴定了一个 N 末端 PEST 序列，表明被钙蛋白酶降解（参见 114240）。

▼ 基因功能

Endo 等人使用突变小鼠蛋白进行酵母 2 杂交分析（1997） 确定 Socs1 的 SH2 结构域与 Jak2 的 JH1 结构域直接相互作用。 Socs1 不与 Jak2 的激酶缺陷突变体相互作用。 Jak2 和 Socs1 也可以在共表达后进行共免疫沉淀。在人胚胎肾细胞中，Jak2 和 Socs1 与 Stat3 或 Stat5（参见 601511）的共表达导致 Stat 蛋白的酪氨酸磷酸化减少。 Socs1 还抑制共表达后 Jak1、Jak2 和 Jak3 的自磷酸化。 Socs1 的抑制仅限于 Jak 依赖性信号通路。它不抑制 cAMP 激活的途径。

通过突变分析，Ohya 等人（1997） 确定 SOCS1 的 TEC 结合区域位于 N 末端。他们还发现哺乳动物 SOCS1 抑制 JAK2 介导的细胞因子受体磷酸化，并抑制 IL3（147740）、TEC 和 JAK2 对 FOS（164810） 的激活。细胞因子刺激诱导细胞因子依赖性造血细胞中的 SOCS1 转录。

托尼亚托等人（2002） 发现小鼠 Socs1 和 Trim8（606125） 在酵母 2 杂交筛选中相互作用。用 γ-干扰素（IFNG; 147570） 处理小鼠成纤维细胞诱导 Trim8 和 Socs1 之间的关联，并且通过添加蛋白酶体抑制剂增强了这种关联。托尼亚托等人（2002） 确定 Trim8 可以以剂量依赖的方式下调 Socs1 的蛋白水平并逆转 Socs1 介导的 IFNG 响应元件转录抑制。突变分析表明，Trim8 和 Socs1 之间的相互作用是由紧邻 Trim8 RING 结构域 C 端的区域和 Socs1 的 SH2 结构域介导的。

肝细胞癌（HCC；114550）是癌症死亡的主要原因。 SOCS1“关闭”细胞因子信号传导通过与 Janus 激酶的直接相互作用。吉川等人（2001） 发现 SOCS1 的 CpG 岛中的异常甲基化与其在 HCC 细胞系中的转录沉默相关。在分析的 26 个人类原发性 HCC 肿瘤样本中，异常甲基化的发生率为 65%。此外，SOCS1的恢复抑制了细胞的生长速度和锚定非依赖性生长，其中SOCS1被甲基化沉默并且JAK2被组成性激活。这种生长抑制是由细胞凋亡引起的，并由一种特异性化学 JAK2 抑制剂重现，该抑制剂逆转了 SOCS1 失活细胞中 STAT3 的组成型磷酸化。异常 SOCS1 甲基化及其生长抑制活性的高发生率证明了 JAK/STAT 通路组成型激活在 HCC 发展中的重要性。结果提出了治疗 HCC 的治疗策略，包括在基因治疗中使用 SOCS1 和小分子抑制 JAK2。

永井等人（2001） 描述了 HCC 中 SOCS1 基因甲基化导致的失活。在肝母细胞瘤中 SOCS1 表达的后续免疫化学研究中，Nagai 等人（2003）发现，在所检查的此类肿瘤中，有一半的蛋白质显着减少。在 15 例肝母细胞瘤病例中，有 7 例 SOCS1 基因上游富含 CpG 的区域高度甲基化。结果表明，高甲基化不仅在成人肝癌中，而且在儿童期出现的肝脏肿瘤中，可能在基因沉默中发挥重要作用。

扎多等人（2002） 使用整合的基因组和表观基因组分析来查明肿瘤中双等位基因的失活。他们发现 26 个肿瘤中有 18 个的 SOCS1 基因在两个等位基因上均发生异常甲基化。基因组和表观基因组分析表明，Zardo 等人研究的一小部分样本中，SOCS1 基因几乎在所有脑肿瘤中都受到影响（2002） 连同其他鉴定 HCC 中 SOCS1 甲基化的观察结果以及暗示 SOCS1 生长控制的功能测定，表明 SOCS1 是候选肿瘤抑制基因。

吉田等人（2004）分析了HCC发病前丙型肝炎病毒相关慢性肝炎和肝硬化患者的肝活检样本，发现肝纤维化的严重程度与SOCS1 CpG岛甲基化强相关。单倍体不足的 Socs1 -/+ 小鼠在二甲基亚硝胺攻击后比野生型小鼠出现更严重的肝纤维化。吉田等人（2004） 表明 SOCS1 有助于防止肝损伤和纤维化。

Ryo 等人使用 SAGE、RT-PCR 和免疫印迹分析（2008） 表明，人类免疫缺陷病毒（HIV）-1 感染后，T 细胞中 SOCS1 上调，并且 SOCS1 通过转录后机制增强 HIV-1 的产生。 SOCS1与细胞质中的HIV-1 Gag蛋白相互作用，促进Gag稳定性，并将Gag转运至细胞膜。小干扰 RNA 消耗 SOCS1 导致 Gag 溶酶体降解，从而导致病毒颗粒产量减少。亮等人（2008） 得出结论，SOCS1 积极调节 HIV 复制的后期阶段。

拉塞尔等人（2011） 证明 SOCS1 与 VHL（608537） 结合，并通过泛素介导的破坏促进磷酸化 JAK2 的降解。

杜达等人（2013） 观察到在缺乏 miRNA-155（MIR155; 609337） 的小鼠的急性和慢性病毒感染期间，Cd8（参见 186910）阳性 T 细胞的积累严重减少。 Mir155 -/- 小鼠的病毒复制控制受损。 Mir155 -/- Cd8 阳性 T 细胞无法有效控制肿瘤生长，而 Mir155 过表达可增强抗肿瘤反应。 Mir155 的缺乏会导致 Socs1 的积累，从而导致通过 Stat5 的细胞因子信号传导缺陷。 Cd8 阳性 T 细胞中 Socs1 的强制表达模拟了 Mir155 缺陷，而 Socs1 沉默则增强了肿瘤破坏。杜达等人（2013） 得出结论，MIR155 及其靶标 SOCS1 是 CD8 阳性 T 细胞的关键调节因子。

▼ 基因结构

克莱默等人（1998）确定SOCS1基因是无内含子的。

▼ 测绘

通过分析核基质附着位点（MAR），Kramer 等人（1998） 确定 SOCS1 基因受体细胞 MAR 限制，并定位在 CpG 岛内，该岛位于染色体上精子细胞表达的 PRM1（182880）-PRM2（182890）-TNP2（190232） 结构域的约 7 kb 3-prime 处13.16p13。扎多等人（2002） 指出 SOCS1 基因定位于染色体 16p13.2。

▼ 分子遗传学

Thaventhiran 等人在 2 名患有家族性自身炎症综合征（伴有或不伴有免疫缺陷）的无关患者中（AISIMD；619375）（2020） 鉴定了 SOCS1 基因（603597.0001-603597.0002） 中的杂合截短突变。与对照组相比，患者细胞中的 SOCS1 蛋白水平降低，并且 IFN-γ（IFNG; 147570） 诱导的 STAT1 磷酸化增加。研究结果与单倍体不足一致。一名患者的突变是从头发生的，另一名患者的突变是从受影响的父母遗传的。这些先证者属于 1,318 名接受全基因组测序的人群中的一部分，这些人大多患有成人发病的原发性免疫缺陷。

在 2 名患有 ASIMD 的无关男孩中，Lee 等人（2020） 鉴定了 SOCS1 基因（603597.0003-603597.0004） 中的杂合移码突变，预计会导致功能丧失和单倍体不足。这些突变是通过全外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。一名患者的突变是从头发生的，而另一名患者的突变则遗传自一位轻度患病的父亲。两种突变均影响激酶抑制区上游的 N 端结构域、SH2 二聚化结构域和靶蛋白泛素化所需的 SOCS 框结构域。患者外周血细胞在 IFN-β 或 IFN-γ 刺激后显示 STAT1 磷酸化增加，这与 SOCS1 单倍体不足情况下 JAK 活性增加一致。患者外周细胞的转录组分析显示，I 型和 II 型 IFN 信号下游的 IFN 刺激基因（ISG） 表达增加，与高炎症状态一致。

Hadjadj 等人对来自 5 个无关家庭的 10 名 ASIMD 患者进行了研究（2020） 鉴定了 SOCS1 基因中的杂合突变（参见例如 603597.0004-603597.0007）。尽管有证据表明外显率不完全，但通过全外显子组或全基因组测序发现的突变与家族中的疾病分离。有 3 个错义突变和 2 个移码突变，与单倍体不足一致。这些突变发生在整个基因中，公共数据库中要么不存在，要么出现频率较低。对来自 3 个家族患者的淋巴细胞进行的体外功能表达研究表明，响应 IL2 和 IFN-γ 刺激，STAT 信号通路的激活增强。值得注意的是，未检测到 STAT 蛋白的组成型磷酸化。 HEK293 细胞中突变的表达未能抑制 IFN-γ 介导的基因表达，而野生型 SOCS1 则产生有效的抑制作用。这些发现与功能丧失效应和单倍体不足相一致。在这些家庭中，有5名临床上未受影响的家庭成员携带该突变，年龄从10岁到62岁不等。对这些患者的实验室研究显示，与在受影响个体中观察到的结果相似但较温和，包括低记忆转换 B 细胞、存在自身抗体和炎症细胞因子特征。来自未受影响的突变携带者的单核细胞也表现出响应 IFN-γ 的细胞内 STAT 磷酸化增加。

▼ 动物模型

为了检查 SOCS1 在体内的作用，Starr 等人（1998） 使用基因打靶来产生缺乏这种蛋白质的小鼠。纯合子缺陷小鼠表现出生长发育迟缓，并在断奶前因肝脏脂肪变性和多个器官的单核细胞浸润而死亡。此外，纯合缺陷小鼠的胸腺明显缩小，骨髓、脾脏和外周血中成熟B淋巴细胞逐渐丧失。因此，SOCS1是多种细胞类型的体内调节所必需的，并且对于正常的出生后生长和存活是不可或缺的。

亚历山大等人（1999） 发现 Socs1 -/- 小鼠表现出由 IFNG 诱导的典型过度反应。这些小鼠对病毒感染反应过度，产生的巨噬细胞具有增强的 IFNG 依赖性杀死利什曼原虫主要寄生虫的能力。 Socs1 -/- 小鼠中的复杂疾病可以通过施用抗 IFNG 抗体来预防，并且在缺乏 IFNG 基因的 Socs1 -/- 小鼠中不会发生。这些数据表明 SOCS1 是 IFNG 作用的关键调节剂，使该细胞因子能够发挥保护作用，而不会产生相关病理反应的风险。马林等人（1999） 还观察到 Socs1 缺陷小鼠的围产期致死率。他们证明，围产期致死性需要淋巴细胞，证据是缺乏 Socs1 且缺乏 RAG2 基因（179616） 的小鼠缺乏致死性，并且能够通过重建 Jak3（600173） 缺陷的淋巴谱系来传递致死性。具有 SOCS1 骨髓干细胞的小鼠。这些结果表明 SOCS1 参与淋巴细胞分化或调节。

Socs1 基因失活的小鼠在新生期会死于 Ifng 依赖性炎症性疾病，主要是脂肪变性和肝脏坏死。 Metcalf 等人为了确定小鼠中 Socs1 缺失的长期病理后果，小鼠最初的生存是通过删除 Ifng 基因实现的（2002） 对双无效小鼠、仅 Ifng 无效小鼠和野生型小鼠组的寿命进行了比较。与对照组相比，缺乏 Socs1 和 Ifng 基因的小鼠死亡率更高。双无效小鼠选择性出现的疾病包括多囊肾、肺炎、慢性皮肤溃疡以及肠道和其他器官的慢性肉芽肿。所有 3 组的小鼠都出现了白内障，但缺乏 Ifng 的组中疾病的发展速度加快。双缺失小鼠表现出患T淋巴细胞白血病的倾向略有增加，无论是自发的还是辐射诱导的。多囊肾的发育可能是由新生 Socs1 -/- 小鼠中发现的肾小管组织发育缺陷引起的。双缺失小鼠的慢性感染和肉芽肿可能是由于 Socs1 -/- T 淋巴细胞和相关细胞的自身攻击或缺乏 Socs1 时这些细胞的功能缺陷所致。

林德曼等人（2001） 发现 Socs1/Ifng 双敲除小鼠在妊娠晚期和早熟哺乳期表现出乳腺小叶肺泡发育加速。敲除单个 Socs1 等位基因可挽救催乳素受体杂合缺失小鼠（PRLR; 176761） 所表现出的泌乳缺陷。林德曼等人（2001） 得出结论，SOCS1 是催乳素信号传导的负调节因子，可防止分娩前泌乳。

在柯萨奇病毒感染的小鼠中，Yasukawa 等人（2003）证明，与对照相比，心肌细胞特异性转基因表达 SOCS1 抑制病毒诱导的 JAK 和 STAT 信号传导，并伴随病毒复制、心肌病和死亡率的增加。通过腺相关病毒介导的显性失活 SOCS1 表达来抑制心肌细胞中的 SOCS，从而增加心肌细胞对肠道病毒感染引起的急性心脏损伤的抵抗力。安川等人（2003） 提出，针对心脏和其他器官中 SOCS 的抑制策略可以增强宿主细胞抗病毒系统，并可能在感染早期阶段预防病毒介导的终末器官损伤。

布伦等人（2003） 在 L. Major 抗性背景下生成了 Socs1 +/- 小鼠，并用 L. Major 感染它们。尽管寄生虫负载和 Th1 免疫的发展（包括 Ifng 表达）没有改变，但 Socs1 +/- 小鼠比野生型小鼠出现了更大的病变。这些发现表明，Socs1 +/- 小鼠的炎症病理学和寄生虫清除可能存在分离。布伦等人（2003） 检查了 Socs2（605117） -/- 小鼠，因为 SOCS2 也在 Th1 细胞中表达，但发现它们与野生型小鼠没有差异，表明 SOCS1 在宿主对 L. Major 感染的反应中具有特定作用。

埃维尔-卡布勒等人（2006） 指出树突状细胞免疫可以激活自身反应性 T 细胞，但很少引起自身免疫病理。他们发现，在持续抗原呈递的情况下用 Socs1 小干扰 RNA 治疗小鼠，可以通过释放 IL12（参见 161560）和下游细胞因子级联的不受限制的信号传导来打破自我耐受。

花田等人（2006） 发现，T 细胞和 B 细胞中恢复了 Socs1 表达的 Socs1 -/- 转基因小鼠在 6 个月大时自发发展为结直肠癌，并伴有核 Ctnnb（CTNNB1; 116806） 积累和 p53（TP53; 191170） 突变。抗Ifng治疗可阻止肿瘤的发展，并且在同时缺乏Ifng和Socs1的小鼠中癌症不会发展。免疫组织病理学和蛋白质印迹分析显示，在 Socs1 -/- 转基因小鼠中，Stat1 过度激活，并诱导致癌相关酶 Cox2（PTGS2; 600262） 和 iNos（NOS2A; 163730）。花田等人（2006） 提出 SOCS1 是一种反癌基因，可通过调节 IFNG/STAT1 通路来预防慢性炎症介导的癌变，据估计，这种机制导致 20% 的人类癌症。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 家族性自身炎症综合征，伴有免疫缺陷
SOCS1、5-BP INS、480GCGGC

Thaventhiran 等人在一名患有家族性自身炎症综合征（AISIMD；619375）的 35 岁女性中进行了研究（2020） 在 SOCS1 基因中发现了一个从头杂合的 5 bp 插入（c.480_481insGCGGC, ENST00000332029），导致移码和提前终止（Met161AlafsTer46）。该突变是通过全基因组测序发现并经桑格测序证实的，预计会导致单倍体不足。该患者在另一个等位基因上还携带常见的免疫缺陷风险多态性（rs2286974）。

.0002 家族性自身炎症综合征，伴或不伴免疫缺陷
SOCS1、TYR64TER

Thaventhiran 等人在患有家族性自身炎症综合征（AISIMD；619375）的父女（B 族）中进行了研究（2020） 鉴定了 SOCS1 基因中的杂合 c.192C-G 颠换（c.192C-G，ENST00000332029），导致 tyr64 至 ter（Y64X） 取代。该家庭是通过 GeneMatcher 计划确定的；该突变是通过外显子组测序发现的。与对照组相比，患者 T 细胞的 SOCS1 水平降低，STAT1 磷酸化时间延长。

.0003 家族性自身炎症综合征，伴有免疫缺陷
SOCS1，1-BP DEL，108G

在一名患有家族性自身炎症综合征伴免疫缺陷的男孩（患者 1）中（AISIMD；619375），Lee 等人（2020） 在 SOCS1 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.108delG, NM_003745.1），导致移码和提前终止（Ala37ArgfsTer48）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。预计该突变将导致功能丧失和单倍体不足。患者细胞显示干扰素刺激基因的表达增加，这与 SOCS1 调节功能的丧失一致。

.0004 家族性自身炎症综合征，伴或不伴免疫缺陷
SOCS1，1-BP DEL，24A

在一名患有家族性自身炎症综合征（AISIMD；619375）的 17 岁男孩（患者 2）中，Lee 等人（2020） 在 SOCS1 基因中发现了一个杂合 1-bp 缺失（c.24delA, NM_003745.1），导致移码和提前终止（Ala9ProfsTer76）。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中不存在。它遗传自他的父亲，他的父亲主要在年轻时就有粘膜出血和瘀伤的病史。预计该突变将导致功能丧失和单倍体不足。患者细胞显示干扰素刺激基因的表达增加，这与 SOCS1 调节功能的丧失一致。

哈贾吉等人（2020） 在患有 AISIMD 的父亲和他的 2 个孩子（家庭 B）中发现了杂合 c.24delA 突变。该突变是通过基因组测序发现并经桑格测序证实的，发生在激酶抑制域的 5 端。患者细胞和转染突变的细胞显示出蛋白质水平降低，这与单倍体不足相一致。患者淋巴细胞的体外功能表达研究显示，响应 IL2（147680） 和 IFN-γ（147570） 刺激，STAT（参见 600555）信号通路的激活增强。值得注意的是，未检测到 STAT 蛋白的组成型磷酸化。 HEK293 细胞中突变的表达未能抑制 IFN-γ 介导的基因表达，而野生型 SOCS1 则产生有效的抑制作用。这些发现与 SOCS1 功能丧失和单倍体不足相一致。患者没有免疫缺陷的特征。

.0005 家族性自身炎症综合征，不伴有免疫缺陷
SOCS1，PRO123ARG

Hadjadj 等人在一名患有家族性自身炎症综合征（AISIMD；619375）的 11 岁女孩（A 家庭）中进行了研究（2020） 鉴定了 SOCS1 基因中的杂合 c.368C-G 颠换（c.368C-G，NM_003745），导致 SH2 结构域中的保守残基处 pro123 到 arg（P123R） 取代。通过外显子组测序发现的突变是从受影响的母亲那里遗传的。患者淋巴细胞的体外功能表达研究显示，响应 IL2（147680） 和 IFN-γ（147570） 刺激，STAT（参见 600555）信号通路的激活增强。值得注意的是，未检测到 STAT 蛋白的组成型磷酸化。 HEK293 细胞中突变的表达未能抑制 IFN-γ 介导的基因表达，而野生型 SOCS1 则产生有效的抑制作用。这些发现与功能丧失和单倍体不足相一致。

.0006 家族性自身炎症综合征，无免疫缺陷
SOCS1、ARG22TRP

Hadjadj 等人在一名患有家族性自身炎症综合征（AISIMD；619375）的十几岁男孩（D 族）中进行了研究（2020） 鉴定了 SOCS1 基因中的杂合 c.64C-T 转换（c.64C-T，NM_003745），导致 arg22 到 trp（R22W） 取代在 5 素端的保守残基处激酶抑制域。该突变是通过外显子组测序发现的。患者未受影响的兄弟和父亲也携带该突变，表明外显率不完全。患者淋巴细胞的体外功能表达研究显示，响应 IL2（147680） 和 IFN-γ（147570） 刺激，STAT（参见 600555）信号通路的激活增强。值得注意的是，未检测到 STAT 蛋白的组成型磷酸化。 HEK293 细胞中突变的表达未能抑制 IFN-γ 介导的基因表达，而野生型 SOCS1 则产生有效的抑制作用。这些发现与功能丧失和单倍体不足相一致。

.0007 家族性自身炎症综合征，不伴有免疫缺陷
SOCS1、TYR154HIS

Hadjadj 等人在患有自身炎症综合征但不伴有免疫缺陷的 2 代家族（E 家族）的 5 名成员中（AISIMD；619375）（2020） 鉴定了 SOCS1 基因中的杂合 c.460T-C 转换（c.460T-C，NM_003745），导致 SH2 结构域中的保守残基处由 tyr154 替换为 his（Y154H）。该突变是通过全外显子组测序发现的，尽管表达量存在差异，但它与该家族中的疾病分离。尚未对该变体进行功能研究，但预计它会导致 SOCS1 功能受损。