杀伤细胞凝集素样受体，亚科 K，成员 1； KLRK1

NKG2D

HGNC 批准的基因符号：KLRK1

细胞遗传学位置：12p13.2 基因组坐标（GRCh38）：12:10,372,353-10,390,041（来自 NCBI）

▼ 说明

KLRK1 或 NKG2D 属于 C 型凝集素家族。它是一种激活受体，可触发自然杀伤（NK） 细胞并共刺激 CD8（见 186910）阳性 α（TCRA；见 186880）/β（TCRB；见 186930）T 细胞，但通常几乎所有 CD4 细胞中都不存在（186940） ）-阳性T细胞。 NKG2D 也存在于大多数 γ（TCRG；参见 186740）/δ（TCRD；参见 186790）T 细胞上。 NKG2D 的信号传导需要与 DAP10 相关（HCST；604089）（Lanier，2003；Groh 等，2006）。

▼ 克隆与表达

霍钦斯等人（1991）报道了主要在 NK 细胞中表达的一系列相关转录物的 cDNA 序列。这组基因被命名为 NKG2，编码 C 型凝集素家族。参见 NKG2A（161555）。通过 Northern blot 分析，Yabe 等人（1993） 发现 1 个基因 NKG2D 在 NK 细胞系和一些 T 细胞系中以主要 1.8-kb 和次要 3.2-kb 转录物的形式表达，但在任何其他测试组织中均不表达。

Plougastel 和 Trowsdale（1997） 鉴定了一个距离 NKG2A（161555） 3-prime 末端 25 kb 的基因，他们将其命名为 NKG2F（602893）。通过基因组测序和 RT-PCR，他们确定完整的 NKG2D 转录本是 NKG2F 的剪接变体，具有相同的前 4 个外显子。第四外显子内有一个共有剪接供体位点。在长的 13 外显子 NKG2D mRNA 中，该供体位点剪接至外显子 5。在较短的 NKG2F cDNA 中，不使用供体位点，第四个外显子包含额外的 245 bp。序列分析表明，两个转录本都可以编码相同的预测的 158 个氨基酸蛋白质，并且跨越 NKG2D 最后 6 个外显子的第二个开放解读码组可能没有被翻译。 NKG2F/NKG2D 蛋白不包含细胞外凝集素结构域，但在细胞外区域具有 24 个氨基酸基序，与其他 NKG2 家族成员的基序 100% 相同。

格林克等人（1998）证实，在某些情况下，NKG2F的第四外显子的一部分被剪接到NKG2D的5-prime末端，其与其他NKG2基因的相似性很低。然而，他们指出，已分离出额外的 NKG2D cDNA，但不包含任何 NKG2F 序列，这表明存在功能性 NKG2D 特异性启动子。

▼ 基因功能

鲍尔等人（1999） 发现 NKG2D 在 γ/δ T 细胞、CD8 阳性 α/β T 细胞和自然杀伤细胞上表达，并且是 MICA 的受体（600169）。 MICA 与 NKG2D 的结合激活了 γ/δ T 细胞和 NK 细胞针对表达 MICA 的转染子和上皮肿瘤细胞的溶细胞反应。作者指出，这些结果定义了一种激活性免疫受体-MHC 配体相互作用，可能促进抗肿瘤 NK 和 T 细胞反应。吴等人（1999） 证明 NKG2D 和 DAP10 特异性相互作用形成激活免疫受体复合物。

NKG2D 的 MIC 参与可刺激 NK 细胞和 T 细胞效应功能。巨细胞病毒（CMV） 感染会诱导 HSP70（140550） 等应激蛋白的表达。通过流式细胞术分析，Groh 等人（2001）表明CMV感染还诱导成纤维细胞和内皮细胞上的MIC表达和MHC I类分子的同时下调。对 CMV 间质性肺炎患者肺切片的免疫组织化学分析证实，体内也可诱导 MIC 表达。针对 CMV 感染的成纤维细胞的 T 细胞细胞毒性功能分析表明，感染后早期，当 MIC 表达较低时，针对 MHC I 类的抗体（而非针对 MIC 或 NKG2D 的抗体）可以阻断 T 细胞介导的细胞溶解作用。随着 MIC 表达的增加，MIC 或 NKG2D 的抗体掩蔽可减少靶细胞裂解；抗 MHC I 类抗体进一步减少细胞溶解。刺激细胞上 MICA 的存在也显着增强了 T 细胞克隆的细胞因子释放，而抗 MIC 抗体消除了这种产生，表明 MIC-NKG2D 相互作用提供了重要的共刺激活性。

Roberts 等人使用流式细胞术分析（2001） 证明新鲜分离的 CD8-α/-β 阳性、T 细胞受体（TCR）-α（参见 186880）/-β（参见 186930）阳性空肠上皮内 T 淋巴细胞（IEL） 不表达 CD28（186760） 共刺激受体，但确实表达 CD45（151460） 记忆标记和低水平的 NKG2D。暴露于 IL15（600554） 会诱导 IEL 中 NKG2D 和 CD94（KLRD1; 602894） 的表达快速增加，但其他 NK 细胞受体的表达不会快速增加。除了高水平的 IL2 之外，其他细胞因子没有观察到这些效应。 IL15 预刺激的 IEL 表现出有效的 NKG2D 介导的细胞溶解作用。 IL15 存在下 TCR 的刺激增强了 IEL 的细胞因子分泌和增殖。罗伯茨等人（2001） 得出结论，NKG2D 可以作为 TCR 介导的 IEL 激活的有效共刺激剂。此外，他们认为，炎症或病毒感染时肠上皮细胞分泌的 IL15，如果不加控制，可以诱导过度的 NKG2D 表达，导致针对表达 MICA-/MICB（602436） 的上皮细胞发生自身免疫性疾病。

科斯曼等人（2001） 发现 ULBP1（605697）、ULBP2（605698）、ULBP3（605699）、MICA 和 MICB 与表达 NKG2D 和 DAP10 的细胞结合，但不与单独表达其中任何一个的细胞结合。

萨瑟兰等人（2002） 表明 NKG2D 融合蛋白或 NKG2D 抗体可阻断 ULBP 和 MIC 与原代 NK 细胞的结合，表明 NKG2D 是 ULBP 的反结构。免疫印迹分析表明，ULBP 刺激显着的蛋白质磷酸化，特别是 JAK2（147796） 和 STAT5（参见 604260），并诱导 ERK 丝裂原激活蛋白激酶（MAPK） 途径的激活。免疫沉淀分析表明，ULBP 触发可通过 NKG2D 信号传导伴侣 DAP10 诱导磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K） 的 p85（171833） 和 p110（601232） 亚基磷酸化。反过来，PI3K被发现是ULBP诱导的细胞因子和趋化因子产生所必需的。在所有情况下，萨瑟兰等人（2002） 观察到 ULBP3（605699） 与 NKG2D 的结合更弱，并且诱导的信号反应比 ULBP2（605698） 或 ULBP1 更弱。

NKG2D 在大多数自然杀伤细胞、γ/δ T 细胞和 CD8-α-β T 细胞上表达，与 MICA 和 MICB 相互作用，后者通常仅在病毒或细菌感染后或在某些上皮肿瘤上表达。格罗等人（2002）表明NKG2D与MIC的结合诱导NKG2D的内吞作用和降解。在癌症患者中，CD8+肿瘤浸润 T 细胞和外周血 T 细胞中的 NKG2D 表达显着降低，这与循环肿瘤来源的可溶性 MICA 相关。 NKG2D 的下调会导致肿瘤抗原特异性效应 T 细胞严重受损。格罗等人（2002） 提出这种通过 MIC 脱落来沉默 T 细胞的模式可能会促进肿瘤免疫逃避，并推断它还可能损害宿主对感染的抵抗力。

迪芬巴赫等人（2002） 报道小鼠中的选择性剪接产生 2 种不同的 Nkg2d 多肽，它们与 Dap10 和 Dap12（604142） 信号亚基有差异地相关。这些亚型的差异表达反过来决定了 Nkg2d 是否作为适应性免疫系统的 Cd8 阳性 T 细胞中的共刺激受体，或者另外作为先天免疫系统的自然杀伤（NK） 细胞和巨噬细胞中的主要识别结构。迪芬巴赫等人（2002）表明这些机制为免疫系统中大多数刺激受体的多亚基结构提供了进化原理。

梅雷斯等人（2004） 研究了从健康受试者和乳糜泻患者获得的肠道细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）（CD; 212750）。他们指出，在 CD 患者中，上皮内 CTL 持续暴露于高水平的 IL15。梅雷斯等人（2004） 发现，在效应阶段，来自健康受试者的 CD8 阳性 CTL 可以通过 IL15 进行 NKG2D 介导的裂解。来自 CD 患者的上皮内 CTL，除非他们采用无麸质饮食，否则也表达高水平的 NKG2D、MIC 和 DAP10，并表现出显着的 NK 样活性，并伴有 ERK（参见 176948）激活。

Hue 等人使用免疫组织病理学和流式细胞术分析（2004）发现接触麦醇溶蛋白的 CD 患者上皮细胞表面 MICA 表达增加。暴露于 IL15 诱导的麦醇溶蛋白片段的患者活检标本在抗 IL15 存在的情况下不表达 MICA。细胞毒性测定表明 NKG2D 主要对 IEL 起共刺激作用，完全激活需要 TCR 介导的信号。然而，在难治性乳糜泻患者中，NKG2D 介导直接激活信号。 ELISA 在半数未经治疗的 CD 患者血清中检测到可溶性 MICA，但在极少数接受无麸质饮食的患者中也检测到了可溶性 MICA；可溶性 MICA 的存在与 MICA 基因型无关。色调等人（2004）提出CD中的绒毛萎缩可能归因于IEL介导的肠上皮细胞损伤，涉及肠上皮上麦醇溶蛋白诱导的MICA表达后NKG2D-MICA相互作用。

小鼠 Nkg2d 的选择性剪接产生可与 Dap10 或 Dap12 相关的受体。罗森等人（2004）发现缺乏功能性DAP12的患者NKG2D功能正常，表明DAP10足以进行人类NKG2D信号转导。突变和结合分析表明，人类 NKG2D 无法与 DAP12 相互作用，除非提供小鼠 Nkg2d 的跨膜结构域。罗森等人（2004） 得出结论，NKG2D 基因在小鼠和人类之间经历了进化分歧。

比拉多等人（2003） 指出与 NKG2D 相关的 DAP10 在其细胞质尾部缺乏基于免疫受体酪氨酸的激活基序（ITAM）。他们在 DAP10 胞质尾部发现了一个关键的 tyr-ile-asn-met 基序，该基序将受体刺激与磷脂酰肌醇 3-激酶、VAV1（164875）、Rho 家族 GTPases（参见 165390） 和磷脂酶 C（参见 600220） 的下游激活耦合起来。比拉多等人（2003） 得出结论，NKG2D-DAP10 的激活孤立于 Syk 家族蛋白酪氨酸激酶（参见 SYK；600085）和包含 ITAM 的亚基进行，但它能够启动诱导杀伤的信号。

Verneris 等人使用流式细胞术分析（2004） 发现 CD8 阳性 T 细胞的激活和扩增上调 NKG2D 和 DAP10，从而导致细胞毒活性。抗体封闭和小干扰 RNA 分析表明，针对恶性靶标的细胞毒性是通过 NKG2D 而不是通过 TCR 发生的。韦尔内里斯等人（2004） 得出结论，NKG2D 解释了大多数 MHC 非限制性 CD8 阳性 T 细胞介导的细胞毒性。

马肖等人（2005） 发现 NKG2D 和 TCR 的结合诱导产生 IFNG（147570）、TNF（191160） 和 IL2 的 1 型细胞毒性 T 细胞的发育。流式细胞术和 RT-PCR 分析表明，在 IL7（146660） 和 IL15 存在的情况下，NKG2D 及其配体的表达增加。

在晚期人类肿瘤中，Groh 等人（2006） 观察到 MIC 驱动的 NKG2D 阳性/CD4 阳性 T 细胞扩增，通过 FASL（TNFSF6；134638） 介导 NKG2D 阴性细胞的免疫抑制和生长停滞。 RT-PCR、FACS 和 ELISA 分析表明 CD8 阳性/NKG2D 阳性 T 细胞也产生 FASL 并抑制 NKG2D 阴性细胞。

加塞尔等人（2005） 表明，小鼠和人类 NKG2D 配体在非肿瘤细胞系中因基因毒性应激和 DNA 复制停滞而上调，这些条件已知会激活由 ATM（607585） 或 ATR（601215） 蛋白激酶启动的主要 DNA 损伤检查点途径。通过药物或基因抑制 ATR、ATM 或 CHK1 可以防止配体上调（603078）。此外，通过将短干扰RNA靶向ATM，肿瘤细胞系的组成型配体表达受到抑制，这表明已建立的肿瘤细胞中的配体表达（通常具有基因组不规则性）可能是由于DNA损伤反应途径的慢性激活。因此，加瑟等人（2005） 的结论是，DNA 损伤反应（之前已被证明可以阻止细胞周期并增强 DNA 修复功能或触发细胞凋亡）也可能参与提醒免疫系统潜在危险细胞的存在。

NK 细胞及其靶标通过有序结构（称为免疫突触）中的受体和配体相互作用。 Roda-Navarro 等人使用免疫荧光和共聚焦显微镜（2006） 发现稳定表达 MICB（602436） 的 B 细胞系与 NK 细胞一起孵育，导致 NKG2D 和 MICB 在效应细胞和靶细胞之间的突触处双向转移。随后，NK 细胞在遇到表达 MICB 的靶细胞时表现出细胞毒性能力降低。

斯特恩-吉诺萨尔等人（2007） 开发了一种预测 miRNA 靶标的算法，并将其应用于人类巨细胞病毒 miRNA，结果将 MICB 基因鉴定为人类巨细胞病毒-miR-UL112 的首要候选靶标。 MICB 是 NK 细胞激活受体 NKG2D 的应激诱导配体，对于 NK 细胞杀死病毒感染的细胞和肿瘤细胞至关重要。斯特恩-吉诺萨尔等人（2007） 表明，人巨细胞病毒-miR-UL112 在病毒感染期间特异性下调 MICB 表达，导致 NKG2D 结合减少并减少 NK 细胞的杀伤作用。作者得出的结论是，他们的结果揭示了一种基于 miRNA 的免疫逃避机制，该机制似乎被人类巨细胞病毒利用。

Saikali 等人使用 FACS 分析（2007） 发现成年少突胶质细胞和胎儿星形胶质细胞表达 NKG2D 配体，但神经元、小胶质细胞或成年星形胶质细胞不表达。 NKG2D-NKG2D 配体相互作用的破坏抑制了 NK 细胞、γ/δ T 细胞和活化的 CD8 阳性 T 细胞对原代少突胶质细胞的杀伤。免疫荧光和共聚焦显微镜显示 NKG2D 配体在多发性硬化症（MS；参见 126200）病变的白质切片中表达，但在对照样本中不表达。赛卡利等人（2007） 提出 NKG2D-NKG2D 配体相互作用可能有助于 MS 患者发炎中枢神经系统的细胞毒性反应。

上皮细胞通过上调主要组织相容性复合物样配体对物理化学损伤做出反应，这些配体可以通过结合激活受体 NKG2D 来激活邻近上皮内 T 细胞的溶细胞潜力。斯特里德等人（2011） 发现，在皮肤上皮应激的同时遇到的抗原会在小鼠体内诱导强烈的原发性和继发性全身性 T 辅助细胞 2（TH2） 相关的特应性反应。这些反应需要失调的上皮细胞和组织相关淋巴细胞之间依赖于 NKG2D 的通讯。斯特里德等人（2011） 得出的结论是，他们的数据与 TH2 反应传入诱导的不确定性密切相关，并提供了一个分子框架，用于将特应性视为组织损伤和癌变反应的重要组成部分。

镁转运蛋白 1（MAGT1；300715） 是基础细胞内游离镁（Mg（2+）） 浓度的关键调节因子。 MAGT1 遗传缺陷的个体体内 Epstein-Barr 病毒（EBV） 水平较高，且易患淋巴瘤。 Chaigne-Delalande 等人（2013） 表明细胞内游离 Mg（2+） 减少会导致 NK 和 CD8+ T 细胞中 NK 激活受体 NKG2D 的表达缺陷，并损害针对 EBV 的细胞溶解反应。值得注意的是，MAGT1 缺陷患者补充镁可以恢复细胞内游离 Mg（2+） 和 NKG2D，同时减少体内 EBV 感染细胞，这证明了 NKG2D 细胞溶解活性与人类 EBV 抗病毒免疫之间的联系。此外，作者得出结论，他们的发现揭示了真核细胞中游离基础细胞内 Mg（2+） 的特定分子功能。

邓等人（2015） 表明，与肿瘤细胞脱落的其他 Nkg2d 配体抑制抗肿瘤免疫相反，可溶性 Mult1（ULBP1; 605697） 刺激小鼠的肿瘤排斥。可溶性 Mult1 的功能（至少部分是通过竞争性逆转 NK 细胞的整体脱敏）发挥作用。邓等人（2015） 的结论是可溶性配体并不总是具有抑制作用。 Steinle 和 Cerwenka（2015） 从一个角度来看，人类中存在 8 个 NKG2D 配体，而不同小鼠品系的数量有所不同。他们强调了鉴定 NKG2D 配体以及人类肿瘤床中表达配体的细胞的性质的重要性，以更好地转化 Deng 等人的实验室发现（2015）进入临床实践。

法拉利·德·安德拉德等人（2018） 合理设计了针对 MICA（600169） α-3 结构域（蛋白水解脱落位点）的抗体，发现这些抗体可防止人类癌细胞丢失细胞表面 MICA（600169） 和 MICB（602436）。这些抗体抑制了多种完全免疫小鼠模型中的肿瘤生长，并减少了人源化小鼠模型中的人类黑色素瘤转移。抗肿瘤免疫主要由自然杀伤细胞通过激活 NKG2D 和 CD16（参见 146740）Fc 受体介导。法拉利·德·安德拉德等人（2018） 的结论是，他们的方法可以防止人类癌症丢失重要的免疫刺激配体，并重新激活抗肿瘤免疫力。

Paczulla 等人使用人类急性髓系白血病（AML；601626）的异种移植物以及同基因小鼠白血病模型（2019） 表明，危险检测器 NKG2D（NKG2DL） 的配体通常在大量 AML 细胞上表达，但在白血病干细胞（LSC） 上不表达。具有 LSC 特性的 AML 细胞可以通过在表达 CD34（142230） 和不表达 CD34 的 AML 病例中缺乏 NKG2DL 表达来分离。表达 NKG2DL 的 AML 细胞被 NK 细胞清除，而从同一个体中分离出的 NKG2DL 阴性白血病细胞则逃脱了 NK 细胞的杀伤。这些 NKG2DL 阴性 AML 细胞表现出不成熟的形态，显示出分子和功能干性特征，并且可以引发连续可再移植白血病并在患者来源的异种移植模型中耐受化疗。从机制上讲，PARP1（173870） 抑制 NKG2DL 的表达。 PARP1 的遗传或药理学抑制会在 LSC 表面诱导 NKG2DL，但不会在健康或白血病前期细胞上诱导 NKG2DL。使用 PARP1 抑制剂治疗，然后转移多克隆 NK 细胞，可以抑制患者来源的异种移植模型中的白血病发生。帕祖拉等人（2019） 得出的结论是，他们的数据将 LSC 概念与免疫逃逸联系起来，并为通过抑制 PARP1 来靶向治疗耐药的 LSC 提供了强有力的理论依据，这使得它们能够在体内受到 NK 细胞的控制。

▼ 生化特征

晶体结构

Li 等人使用分辨率为 2.7 埃的多波长反常色散相（2001）确定了MICA和NKG2D的晶体结构。他们表明 NKG2D 形成与 MICA 单体相互作用的同二聚体。

▼ 测绘

通过对粘粒重叠群的分析，Plougastel 和 Trowsdale（1998） 发现 NKG2F 和 NKG2D 基因以及 NKG2 基因家族的其他成员聚集在染色体 12p13.2-p12.3 上的 350 kb 范围内。该簇位于 NK 复合体内，该区域包含优先在 NK 细胞上表达的 C 型凝集素基因。

▼ 动物模型

MICA/MICB 基因座在小鼠中不保守；然而，小鼠确实有对应的 NKG2D 配体 Rae1-β 和 H60。迪芬巴赫等人（2001） 证明这些配体在肿瘤细胞系中的异位表达不仅导致 NK 细胞或 CD8 阳性 T 细胞介导的有效排斥，而且随后用不表达配体的肿瘤细胞系攻击的小鼠也对这些配体免疫。肿瘤。吉拉迪等人（2001） 确定对皮肤恶性肿瘤的免疫可以由表达 NKG2D 的上皮内 γ/δ T 细胞介导。吉拉迪等人（2001） 提出，NKG2D 在溶细胞细胞类型上的多样化表达可能允许攻击不同解剖区室中的肿瘤细胞，并且 γ/δ T 细胞在皮肤和肠道中可能特别重要。

科卢奇等人（2002） 指出，ZAP70（176947） 突变的人类存在 T 细胞免疫缺陷，缺乏 Zap70 的小鼠会阻碍 T 细胞发育，而缺乏 Syk 的小鼠会出现 B 细胞发育失败。 NK 细胞表达这两种分子，它们与基于免疫受体酪氨酸的激活基序（ITAM） 相关。 Colucci 等人使用缺乏 Zap70 和 Syk 的小鼠（2002） 观察到 NK 细胞活性与野生型小鼠相当。突变细胞表达 Nkg2d，并且能够在体外和体内裂解有或没有 Nkg2d 配体的靶标。然而，野生型细胞（而非双缺陷细胞）对 CD16（146740） 和 Ly49d（参见 604274） 交联做出反应，细胞毒性增加，表明这 2 个 ITAM 承载受体无法在突变细胞中发出信号。 PI3K 或 Src 激酶的抑制剂可阻断并联合消除突变细胞中的细胞毒活性，而抑制这两种激酶则需要降低野生型 NK 活性。科卢奇等人（2002） 得出的结论是，适应性免疫系统（即 B 细胞和 T 细胞）中的细胞内信号传导与先天免疫系统的 NK 细胞中的细胞内信号传导根本不同。

吉尔菲兰等人（2002） 表明来自 Dap10 缺陷小鼠的 CD8 阳性 T 细胞缺乏 Nkg2d 表达，并且无法产生肿瘤特异性反应。相比之下，这些动物的 NK 细胞通过与另一种接头分子 Dap12 结合表达功能性 Nkg2d 受体，该接头分子招募蛋白酪氨酸激酶。

维拉里尼奥等人（2007） 指出，乙型肝炎病毒（HBV；参见 610424） 感染本身是非细胞病变的，对病毒抗原的免疫反应被认为是导致慢性感染、肝硬化和肝细胞癌中坏死性炎症过程的原因。 Vilarinho 等人使用原发性 HBV 感染的转基因小鼠模型（2007） 测试了 Nkg2d 及其配体在非经典 NKT 细胞介导的针对 HBV 和随后的急性肝炎的免疫反应中的作用。在表达 HBV 包膜（Env） 抗原的肝细胞上，Nkg2d 配体 Raet1d 和 Raet1e（609243） 的表达上调，而急性肝炎期间，NK 细胞上的 Nkg2d 表达增加，NKT 细胞上的表达减少。抗体阻断 Nkg2d-配体相互作用可阻止对人类 HBV 的急性免疫反应。抗体阻断会降低 NKT 细胞的水平，但不会降低 NK 细胞以及 NKT 细胞产生的细胞因子的水平。使用 Nkg2d 阳性 NKT 细胞耗尽的脾细胞（而非 Nkg2d 阳性 NK 耗尽的脾细胞）进行的过继转移实验显着减轻了受体小鼠的急性肝损伤。 NKG2D 在 HBV Env 阳性和 HBV 复制阳性 Rag（179615） -/- 小鼠中的 HBV 特异性、Cd1d（188410） 限制性非经典 NKT 细胞介导的肝炎中具有明显的作用，表明它是治疗 HBV 感染的治疗靶点。

格拉等人（2008） 生成并表征了 Nkg2d 缺陷小鼠。 Nkg2d 缺陷的 NK 细胞发育正常，但 Nkg2d 识别存在缺陷，尽管它们保留了针对肿瘤细胞和缺乏 MHC 的骨髓移植物的活性。 Nkg2d 缺陷的 TRAMP 小鼠是一种前列腺腺癌转基因模型，与野生型 TRAMP 小鼠相比，其高度恶性前列腺癌的发病率更高。同样，Nkg2d 缺陷的 E-mu/Myc（190080） 小鼠（B 细胞淋巴瘤转基因模型）与野生型 E-mu/Myc 小鼠相比，B 细胞淋巴瘤的进展加速。另一方面，Nkg2d 缺乏并不影响致癌物诱发的肉瘤的发生率。格拉等人（2008） 得出结论，NKG2D 介导的免疫机制限制了淋巴瘤和前列腺癌的发展。