肌张力障碍-帕金森氏症；智力低下；TAF1 RNA POLYMERASE II, TATA 框结合蛋白-ASSOCIATED FACTOR, 250-KD

转录因子IID（TFIID）为RNA所需的DNA结合蛋白复合物聚合酶II（见POLR2A; 180660）许多介导的转录，如果不是全部，蛋白编码基因在真核细胞。其他一般转录因子TFIIA（600519，600520），TFIIB（189963），TFIIE（189962，189964），TFIIF（189968），TFIIG / J，和TFIIH（189972）。TFIID在启动中起关键作用，因为它与TATA元素结合形成复合物，该复合物将其他组件的组装成核，形成预起始复合物，并且在多轮转录后可能稳定。TAF1或TAFII250是TFIID的最大亚基。TFIID的其他蛋白质亚基包括TATA框结合蛋白（TBP; 600075）和许多其他与TBP相关的因子（TAFs;参见600475）。TFIID被认为与可能稳定其结合的TFIIA和与进入复合体的下一个因素TFIIB相互作用。

细胞遗传学位置：Xq13.1
基因座标（GRCh38）：X：71,366,219-71,530,524

▼ 克隆和表达
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通过体细胞杂交，Jha和Ozer（1977）在X染色体上发现了人类HGPRT（308000）和纠正特定小鼠细胞系DNA合成中温度敏感缺陷的人类基因的同系物。贾等人（1980）将基因称为BA2R，分配给Xq13-q27。Schwartz等（1977年，1979年）发现，在仓鼠细胞的温度敏感突变（BHK21）也X-连锁，并且可以通过人类X染色体补充。关口等（1987）研究人员从仓鼠细胞系BHK21 / 13中分离了一个温度敏感突变体，该基因在异亮氨酸剥夺后不能在39.5摄氏度下进入S期（该突变细胞系的最初描述由Nishimoto等人（1982）给出。）用来自人细胞的高分子量DNA转染了突变细胞，并发现通过3次转化循环，几个人DNA条带是保守的。耐高温。通过研究人鼠杂交细胞，将一条70kb的人类DNA条带定位到Xpter-q21区域。

关口等（1988）克隆了纠正温度敏感的仓鼠细胞系缺陷的X连锁基因。他们使用总人类DNA和粘粒载体的DNA介导的基因转移，从次级ts（+）转化株中分离了他们称为CCG1的基因。分离的cDNA补充了对温度敏感的突变，G1期是控制细胞增殖的最重要阶段。克隆的基因组cDNA长5.3 kb，开放解读码组为4,662 bp，编码近180 kD的蛋白质。关口等（1991）显示先前克隆的CCG1基因cDNA是截短形式。真实的CCG1 cDNA为6.0 kb，编码分子量为210 kD的蛋白质。

Ruppert等（1993）描述了转录因子IID TAFII250的250-kD亚基的克隆，表达和特性，发现它与CCG1相同（另见Hisatake等人（1993））。

通过使用基于PCR的富集方法筛选人胎脑，白细胞和胎盘cDNA文库，然后对尾状核RNA进行RT-PCR，Nolte等（2003）确定了TAF1的8个剪接变体，其中包含新颖的3-prime外显子，它们被称为DYT3转录本。六个变体在其5-prime末端包含先前鉴定的TAF1编码外显子，而其中两个变体仅包含新的3-prime外显子。

Herzfeld等（2007年）指出，TAF1基因的前38个外显子编码TFIID的高度保守的250 kD亚基。通过人类胎儿脑和尾状核的RT-PCR，他们鉴定出了几个交替剪接的转录本，这些转录本以第26外显子起始，跳过第38外显子，并含有Nolte等人报道的一些3-prime外显子（2003）。这些3-prime外显子编码不包含在250-kb亚基中的序列。

▼ 基因结构
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Nolte等（2003）指出，TAF1基因包含至少38个外显子，他们发现了另外5个下游外显子。Herzfeld等（2007年）称这5个下游外显子d1至d5。他们的分析表明，这些下游外显子比前38个高度保守的外显子年轻得多，并在大约3000万年前添加。Herzfeld等人在外显子d2上游的区域（2007年）在CpG岛中确定了一个不含TATA的启动子，该启动子包含一个启动子元件和几个推定转录因子的结合位点，包括功能性Ikaros（参见603023）结合位点。

▼ 测绘
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布朗等（1989年）通过研究分离各种X染色体易位的部分的体细胞杂种，将补充对温度敏感的仓鼠细胞周期突变BN462和ts13的人类CCG1基因分配给Xq11-q13。Derry和Barnard（1989）表明，小鼠等效物Ccg1位于X染色体上。他们确定了其相对于其他7个X连锁基因标记的位置。发现与肌肉磷酸化酶激酶的α亚基的基因有非常紧密的联系（PHKA1；311870），发现该基因座位于近端雄激素受体基因座与远端磷酸甘油酸激酶基因座之间。假设基因有序，这支持了人类CCG1基因座在Xq上的定位，可能位于Xq11-q13区域。此位置与Nelson等人在百万碱基尺度上将pter基因7 Mb的定位相一致（1995）。

▼ 基因功能
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人TFIID的最大亚基TAFII250含有丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，可将基础因子TFIIF的大亚基自磷酸化和反磷酸化（Dikstein等，1996）。奥布莱恩和坚（1998）鉴定了激酶活性必需的N末端激酶结构域区域（氨基酸1-414），并检查了其在体内的功能。激酶域中2个氨基酸补丁中的点突变降低了自身磷酸化和转磷酸化活性。N末端激酶结构域内带有TAFII250的突变显示出拯救表达温度敏感TAFII250的ts13细胞的能力大大降低。此外，当用含有非活性形式的N末端激酶结构域的TAFII250共转染时，细胞周期蛋白A和cdc2启动子的转录受损。

雅各布森等（2000）证明TFIID 250-kD亚基包含2个串联的溴结构域模块，选择性地结合成多个乙酰化的组蛋白H4肽。双溴结构域的2.1埃晶体结构揭示了2个并排的4螺旋束，具有高度极化的表面电荷分布。每个束在其中心都包含一个N（ε）-乙酰赖氨酸结合袋，这导致了一个理想的结构，适合识别二乙酰化的组蛋白H4尾巴。雅各布森等（2000年）得出结论，TFIID可能针对特定的染色质结合启动子，并可能在染色质识别中发挥作用。

响应DNA损伤的p53乙酰化（TP53; 191170）增强了其结合DNA的能力，并将转录共激活因子募集到p53反应性启动子上。Li等（2007）显示lys373和lys382在p53上的乙酰化导致它们与TAF1的串联溴结构域直接相互作用。在将TAF1带到包含TATA框的核心启动子的DNA环化之前，p53将TAF1募集到p21（CDKN1A; 116899）启动子的远端p53结合位点。

使用肽阵列，Flynn等（2015年）发现，除乙酰化赖氨酸（Kac）外，TAF1还识别组蛋白中的丁酰化赖氨酸（Kbu）。TAF1溴结构域中的“守门人”酪氨酸负责这种扩大的酰基识别。此外，TAF1的第二个溴结构域可以用巴豆酰化赖氨酸（Kcr）识别组蛋白。

转录因子IID

Starr和Hawley（1991）和Lee等（1991）证明，与大多数序列特异性DNA结合蛋白不同，TFIID主要在DNA螺旋的小沟内相互作用。TFIID的结合似乎是形成具有转录能力的复合物的第一步，然后是TFIIB，RNA聚合酶II和其余因子。TFIID也可用于将转录控制与细胞周期联系起来。

RNA聚合酶II的高水平基因转录取决于转录起始和重新起始的高速率。启动需要将完整的转录机制募集到启动子，该过程受激活剂和染色质重塑因子的促进。重新初始化被认为是通过不同的途径发生的。启动后，转录机制的一个子集保留在启动子上，形成用于组装第二个转录复合体的平台。Yudkovsky等（2000）描述了酵母中包含转录因子TFIID，TFIIA，TFIIH，TFIIE和介体的重初始化中间体的分离（见602984）。该中间体可以用作形成功能性重新引发复合物的支架。该支架的形成取决于ATP和TFIIH。在酵母中，支架在活化剂Gal4-VP16而不是Gal4-AH存在的情况下稳定，这表明某些活化剂和介体在促进高水平转录中起着新的作用。

Christova和Oelgeschlager（2002）发现，TFIID可以充当“书签”，以鉴定先前活跃的基因，以便在细胞分裂后快速重新激活。在异步和有丝分裂的人类细胞群体中，染色质和有丝分裂的凝结过程中，TFIID和TFIIB都仍与活性基因启动子相关，而RNA聚合酶II被置换，而NC2（参见601482）从某些但不是全部基因启动子中置换出来。Christova和Oelgeschlager（2002）得出结论，TFIID-启动子复合物可以承受染色质凝结成转录沉默染色体，因此可以通过细胞分裂遗传细胞类型特异性基因表达模式。

下游核心启动子元件（DPE）是调节序列，可增加RNA聚合酶II转录基因的启动子结构的多样性。尽管存在TFIID和DPE之间的功能相关性，刘易斯等人（2005年）发现TFIID不足以在HeLa细胞中进行DPE特异性转录。使用耦合与常规生物化学功能转录分析，他们发现，蛋白激酶CK2（见CSNK2A1; 115440），与所述辅激活物PC4（结合600503），建立特定DPE-转录。

在lys4（H3K4me3）处组蛋白H3（参见602810）的三甲基化是活跃的人类启动子的标志。Vermeulen等人在基于细胞培养（SILAC）的蛋白质组学筛选中使用氨基酸进行稳定的同位素标记（2007年）表明TFIID通过TFIID亚基TAF3的植物同源域（PHD）直接与H3K4me3结合（606576）。H3K4me3的选择性损失减少了体内转录子和启动子子集的TFIID结合。平衡结合测定和竞争实验表明，TAF3 PHD手指对H3K4me3具有高度选择性。在瞬时测定中，TAF3可以以PHD手指依赖性方式充当转录激活因子。H3在arg2处的不对称二甲基化选择性抑制了TFIID与H3K4me3的结合，而H3在lys9和lys14处的乙酰化增强了TFIID与H3K4me3的相互作用。Vermeulen等（2007年）得出结论，组蛋白修饰和TFIID之间存在串扰。

Pijnappel等（2013年）表明，敲除TFIID复合物会影响小鼠胚胎干（ES）细胞的多能循环并抑制成纤维细胞的重编程。TFIID亚基和OSKM因子Oct4（164177），Sox2（184429），Klf4（602253）和Myc（190080）形成前馈环，以诱导并维持稳定的转录状态。值得注意的是，TFIID亚基的瞬时表达大大增强了重编程。Pijnappel等（2013）得出结论，TFIID对于转录因子介导的重编程至关重要。

▼ 生化特征
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低温电子显微镜

Papai等（2010）使用冷冻电子显微镜确定由TFIID，TFIIA（参见600519），转录激活因子RAP1（605061）和酵母增强子-启动子DNA 组成的核蛋白复合物的结构。这些结构揭示了RAP1和TFIIA与TFIID的结合模式，以及由TFIIA与RAP1相互作用引起的TFIIA重组。Papai等（2010年）提出这种位置变化会增加TFIID内TATA框结合蛋白的暴露，从而增强其与启动子相互作用的能力。在激活剂结合位点和近端启动子区域之间形成一个大的RAP1依赖性DNA环。该环在拓扑上由折叠在DNA上的TFIIA-RAP1蛋白桥锁定。这些结果突出了TFIAA在转录激活中的作用，定义了增强子-启动子通信的分子机制，并提供了分子内通信途径的结构见解，该途径通过TFIDD复合体传递转录激活信号。

Patel等（2018）使用冷冻电子显微镜，化学交联质谱和生化重构来确定TFIID的完整分子结构，并在将TATA框结合蛋白（TBP; 600075）加载到启动子DNA 的过程中定义了TFIID的构象态势。结构分析揭示了在存在TFIIA和启动子DNA的情况下TFIID的5个结构状态，表明TFIID与下游启动子的初始结合位于上游DNA上，并有助于TBP扫描TATA框和随后启动子的结合。Patel等（2018）得出的结论是，他们的发现为TFIID将TBP特异性加载到启动子上提供了一个力学模型。

晶体结构

Flynn等（2015年）发现与Kbu络合的TAF1的晶体结构与与Kbu络合的BRD9（618465）相似。然而，TAF1-Kcr配合物的结构表明巴豆酰基从其通常位置置换了2个保守的结构水分子，并产生了由5个而不是6个水分子组成的显着改变的网络。

▼ 分子遗传学
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X连锁肌张力障碍-帕金森病

X连锁性肌张力障碍-帕金森病（XDP; 314250）的特征是严重的进行性扭转肌张力障碍，继之以帕金森病。在菲律宾的班乃岛，其患病率尤其高（100,000中的5.24）。牧野等（2007年）在Xq13.1上进行了完整的XDP基因座（称为DYT3）的基因组测序，以寻找疾病特异性突变。该研究包括来自Panay的16个家庭的67名菲律宾人（20名受影响的男性）。作者在TAF1的内含子中发现了一种疾病特异性SVA（短散布的核元件，可变数目的串联重复序列和Alu复合物）反转录转座子，它编码转录因子IID（TFIID）复合体的最大成分。XDP死后脑的研究表明显著降低TAF1的和多巴胺受体D2基因的表达水平;（DRD2 126450在尾状核）。牧野等（2007年）他还从患者的尾状核中发现了基因组反转录转座子中DNA甲基化的异常模式，这可能是TAF1表达下降的原因。该发现被解释为表明TAF1基因的神经元特异性表达降低与XDP相关。

SVA逆转座子插入被认为在人类基因组中是活跃的，并改变引起疾病的相邻基因的表达水平。SVA反转录转座子在其核苷酸序列中具有较高的GC含量（约70％）和大量的CpG位点（超过150个），因此其插入位点经常被甲基化。牧野等（2007）提出，在XDP中，神经元特异性TA14-391亚型以及可能其他TAF1亚型的表达降低，导致许多神经元基因的转录失调，包括编码多巴胺受体DR（DRD2; 126450）的基因。他们认为XDP中的发现支持涉及TFIID的“转录综合症”的概念（Vermeulen等人，1994年），其包括先天性白内障，面部畸形和神经病综合症（CCFDN; 604168），由RNA的部分缺乏聚合酶II（CTDP1; 604927）; 由对TFIID的信号干扰引起的齿龈-睑板-卢氏肌萎缩（DRPLA; 125370）；和脊髓小脑性共济失调17（SCA17; 607136），是由于TATA结合蛋白（TBP; 600075）中的聚谷氨酰胺膨胀所致。

X连锁症状性智力低下33

O'Rawe等人 在来自9个无关家庭的12个男孩中，患有X连锁症状性智力低下-33（MRXS33; 300966）（2015）在TAF1基因中鉴定了9个不同的半合子突变（参见，例如313650.0002至313650.0006）。大多数突变是从头开始的，尽管3个是从一个未受影响的母亲那里继承的，其中1个显示出X轴失活偏斜。尚未进行功能研究，但许多变体影响了与TAF7相互作用至关重要的域中高度保守的残基（600573），并预计会破坏这种相互作用。1个有错义突变的家庭的基因表达研究（I1337T; 313650.0002）表明该表型与E框蛋白调节的一组基因的下调有关。通过多种策略发现了突变，包括全基因组测序，外显子组测序，靶向基因面板测序和基于微阵列的策略，所有这些都通过Sanger测序得到了证实。

▼ 历史
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Maile等（2004）报道组蛋白H2B的丝氨酸33（参见609904）（H2B-S33）是TAF1 C末端激酶结构域（CTK）的生理底物，并且H2B-S33磷酸化对于促进细胞的转录激活事件是必不可少的周期发展。由于图像处理使数据，结果和结论不可靠，《科学》杂志撤回了Maile等人的论文（2004）应加利福尼亚大学河滨分校和Frank Sauer博士的要求。

▼ 动物模型
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O'Rawe等（2015年）发现，斑马鱼中taf1基因的敲低导致视神经支架的相对面积减少了10％，表明存在神经元缺陷。

▼ 等位基因变异体（6个示例）：
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.0001肌张力障碍-帕金森综合症，X连锁
TAF1，SVA逆转录插入
牧野等（2007）证明，X-连锁性肌张力障碍-帕金森病在居住在Panay岛上的菲律宾人中非常频繁（DYT3; 314250）是由SVA逆转座子插入TAF1基因的内含子32引起的。插入长度为2,627 bp。

.0002智力迟钝，X链接，SYNDROMIC 33
TAF1，ILE1337THR
在2个具有X连锁症状性智力低下-33（MRXS33; 300966）的欧洲人后裔的青少年兄弟中，O'Rawe等人（2015年）在TAF1基因中发现了一个半合子c.4010T-C过渡（chrX.70,621,541TC，GRCh37），在一个高度保守的残基上导致ile1337-thr（I1337T）取代。该突变是从未受影响的母亲那里继承的，后者表现出高度偏向X轴的失活。在dbSNP（内部版本137），1000 Genomes Project，Exome Variant Server或ExAC数据库中找不到该突变。尚未对该变体进行功能研究，但血液的基因表达分析显示，患病男孩与非携带者家族成员之间有200多个基因的差异表达，且与受E框蛋白调控的一组基因的下调有关。

.0003智力迟钝，X链接，SYNDROMIC 33
TAF1，CYS807ARG
O'Rawe等人在欧洲裔的5岁男孩中患有X连锁症状性智力低下-33（MRXS33; 300966）（2015）在TAF1基因中鉴定了从头半合子c.2419T-C过渡（chrX.70,607,243TC，GRCh37），导致在cys807到arg（C807R）取代的中央结构域中高度保守的残基（DUF3591 ）包含与TAF7（600573）相互作用的HAT域。尽管未进行体外功能研究，但预计C807R突变会破坏该区域的稳定性并干扰TAF1和TAF7之间的相互作用。在dbSNP（内部版本137），1000 Genomes Project，Exome Variant Server或ExAC数据库中找不到该突变。

.0004智力迟钝，X链接，SYNDROMIC 33
TAF1，ARG1246TRP
O'Rawe等人在一个具有X连锁症状性智力低下-33（MRXS33; 300966）的欧洲血统的6岁男孩中（2015）在TAF1基因中鉴定了从头半合子c.3736C-T过渡（chrX.70,618,477CT，GRCh37），导致在一个高度保守的残基上由arg1246-to-trp（R1246W）取代，这对于与TAF7的结合非常重要（600573）。尽管未进行体外功能研究，但预计R1246W突变会干扰TAF1和TAF7之间的相互作用。在dbSNP（内部版本137），1000 Genomes Project，Exome Variant Server或ExAC数据库中找不到该突变。

.0005智力迟钝，X链接，SYNDROMIC 33
TAF1，PRO596SER
O'Rawe等在3名患有X连锁症状性智力低下-33（MRXS33; 300966）的哥伦比亚血统男孩中（2015）在TAF1基因中鉴定到半合子c.1786C-T过渡（chrX.70,602,671CT，GRCh37），导致在中央结构域（DUF3591）中高度保守的残基上进行了pro596-ser（P596S）取代涵盖与TAF7（600573）相互作用的HAT域。尽管未进行体外功能研究，但预测P596S突变会干扰TAF1和TAF7之间的相互作用。在dbSNP（内部版本137），1000 Genomes Project，Exome Variant Server或ExAC数据库中找不到从未受影响的母亲继承的突变。

.0006智力迟钝，X链接，SYNDROMIC 33
TAF1，ASP976HIS
O'Rawe等人在一个西班牙裔的3岁男孩中患有X连锁症状性智力低下-33（MRXS33; 300966）（2015）鉴定出在TAF1基因中从头重组了半合子c.2926G-C（chrX.70,612,503GC，GRCh37），在中央结构域中高度保守的残基上导致了一个asp976-his（D976H）取代（ DUF3591）包含与TAF7（600573）相互作用的HAT域。尽管未进行体外功能研究，但预计D976H突变会干扰TAF1和TAF7之间的相互作用。在dbSNP（内部版本137），1000 Genomes Project，Exome Variant Server或ExAC数据库中找不到该突变。