痉挛性共济失调，沙勒瓦-萨格奈型; SACS
痉挛性共济失调 6，常染色体隐性遗传； SPAX6
沙勒瓦-萨格奈痉挛性共济失调
夏勒瓦-萨格奈常染色体隐性痉挛性共济失调；ARSACS
Charlevoix-Saguenay 型痉挛性共济失调（SACS 或 ARSACS）是由染色体 13q12 上编码 sacsin 蛋白（SACS；604490）的基因纯合或复合杂合突变引起的
有关痉挛性共济失调遗传异质性的讨论，请参见 SPAX1（108600）。
▼ 说明
夏勒瓦-萨格奈常染色体隐性痉挛性共济失调是一种复杂的神经退行性疾病，通常以儿童早期发病的小脑性共济失调、锥体束征和周围神经病变为特征。大多数患者只能坐轮椅；认知功能通常不受影响。一些患者可能具有非典型特征，例如周围神经病变的发病较晚或首次出现（Baets 等人总结，2010）。
▼ 临床特征
在法属加拿大，布沙尔等人（1978） 发现了一种独特形式的早发性痉挛性共济失调。他们检查了来自 24 个同胞的 42 名患者，并了解其他 24 名受影响者。所有患者都没有正常行走过。该病病程较长，20岁以后几乎没有进展。年龄最大的患者52岁。特征包括共济失调、构音障碍、痉挛、远端肌肉萎缩、眼球震颤、眼球共轭追踪运动缺陷、视网膜条纹（来自突出的视网膜神经）遮蔽某些地方的视网膜血管，以及经常出现（57%）二尖瓣脱垂。这种疾病与 Troyer 综合征（275900） 有一些相似之处。然而，特洛伊综合征中没有发现眼球震颤和异常的追踪运动。遗传明显为常染色体隐性遗传。布沙尔等人（1978） 认为该基因起源于大约 1650 年居住在魁北克市的一对夫妇，也是许多典型弗里德赖希共济失调病例（229300） 的祖先。
布沙尔等人（1979） 定义了与弗里德赖希共济失调的肌电图差异。在 ARSACS（Bouchard 等人提出的缩写，1979）中，发现了更多的去神经肌电图迹象，神经传导速度更慢。在这两种情况下，发现了相同且重要的感觉神经传导异常。 Bouchard（1985） 认识近 200 名 ARSACS 患者，并评论道“视网膜神经纤维的可见度显着增加，这是该疾病的特征。”布沙尔等人（1979）指出，与 Friedreich 共济失调相比，ARSACS 的脑电图变化发生率更高，智商更低。 Langelier 等人通过 CT 扫描和/或气脑描记术（1979）在所有9例研究中发现小脑萎缩主要局限于蚓部上部和前叶。
里克特等人（1999） 评论了 ARSACS 的临床同质性，伴有早发性痉挛性共济失调，其中突出的有髓鞘视网膜神经纤维是一个特别显着的特征。他们的团队已识别出 300 多名患者；大多数家庭起源于魁北克省东北部的沙勒瓦-萨格奈地区，该地区的携带者患病率估计为 1/22。
临床变异性
El Euch-Fayache 等人（2003）报道了 4 个突尼斯家庭，其中 3 个是近亲结婚，患有常染色体隐性共济失调，显示与 ARSACS 基因座有联系。平均发病年龄为 4.5 ，临床表型均质，伴有进行性小脑共济失调、膝反射活跃、踝反射缺失的锥体综合征，以及周围神经病变。一些患者患有高弓足、锤状趾和/或脊柱侧弯。作者评论了与 ARSACS 的表型相似性，但指出在他们的患者中很少遇到具有突出视网膜髓鞘纤维的眼底。
克里斯库洛等人（2004） 和格里科等人（2004） 报道了 4 名来自意大利的 ARSACS 患者，其中 2 名是同胞。所有患者都有与该疾病相关的典型体征和症状，但视网膜条纹要么轻微，要么未观察到。小川等人（2004） 报道了 2 位患有 ARSACS 的日本同胞，他们也有轻度视网膜条纹。三份报告的综合结果扩大了该疾病的全球分布范围，并表明不同种族群体之间视网膜条纹严重程度存在差异。
岛崎等人（2005） 报道了 2 名日本兄弟经基因分析证实患有 ARSACS（604490.0009）。该表型的独特之处在于，两名患者都没有痉挛或反射亢进，尽管两人都有足底伸肌反应，表明锥体束功能障碍。作者推测，腓肠神经活检发现的严重周围神经变性可能掩盖了任何痉挛。弟弟的智商略有下降。
穆纳等人（2015） 报道了 2 名无关的 ARSACS 患者，经基因分析证实，这些患者是从接受外显子组测序的 84 名进行性肌阵挛性癫痫患者组成的队列中确定的。一名患者在婴儿早期出现共济失调、运动发育迟缓、智力障碍，并在 3 岁时出现失神发作。她在 14 岁时患上了伴有动作性肌阵挛的进行性肌阵挛癫痫。另一名患者 13 岁时出现肌阵挛，15 岁时癫痫发作，有轻度学习障碍和进行性共济失调。 22岁时，她坐上了轮椅。穆纳等人（2015） 指出，以前 ARSACS 中并未描述过进行性肌阵挛性癫痫。两名患者均为错义突变复合杂合子；没有进行变体的功能研究。
盔甲等人（2016） 重新评估了 2 名男性双胞胎，最初由 Fitzsimmons 和 Guilbert（1987） 报告为患有早发性缓慢进行性痉挛性截瘫、构音障碍和正常智力水平低下。此外，两名患者的手和脚均存在骨骼异常：短指、圆锥形骨骺以及干骺端-指骨模式轮廓异常。 Fitzsimmons 和 Guilbert（1987） 得出结论，患者患有一种新的综合征，后来被命名为“Fitzsimmons-Guilbert 综合征”。然而，Armor 等人进行的外显子组测序（2016） 发现患者是 SACS 基因突变的复合杂合子，从而正确诊断常染色体隐性痉挛性共济失调 6。此外，这些患者的 TRPS1 基因（604386） 携带杂合截短突变，这与 I 型毛鼻指综合征（190350） 的诊断一致，这是一种与短指相关的罕见疾病。因此，这些患者患有两种不同的遗传疾病，这解释了这种不寻常的表型。
▼ 测绘
与创始人效应的假设一致（参见人口遗传学），Richter 等人（1999） 在对 12 个家庭的全基因组扫描中观察到患者 13q11 处存在过多的共享纯合性。对 19 个家系的分析表明，ARSACS 基因座与 γ-肌聚糖基因（SGCG；608896） 的基因内多态性之间存在非常紧密的联系，该基因对应到 13q12，但 SGCG 所有 8 个外显子的基因组 DNA 序列分析显示没有致病突变。根据由跨度为 11.1 cM 的 7 个标记基因座组成的单倍型，ARSACS 基因座最可能的位置是距 SGCG 多态性远端 0.42 cM。鉴定出两组 ARSACS 相关单倍型：一大组携带常见的 SGCG 等位基因，另一小组携带罕见的 SGCG 等位基因。单倍型组似乎没有密切相关。因此，尽管每个单倍型组内的染色体可能含有一个血统相同的 ARSACS 突变，但这两个突变可能具有孤立的起源。
在突尼斯的一个大家族中，患有常染色体隐性遗传性小脑性共济失调，并伴有锥体综合征和周围神经病，Mrissa 等人（2000） 证明了与染色体 13q11-q12 的连锁，该基因座与 ARSACS 相同。
▼ 分子遗传学
恩格特等人（2000） 鉴定了 ARSACS 家族中位于染色体 13q11 上的 SACS 基因（604490.0001、604490.0002） 中的 2 个突变，这些突变导致蛋白质截短。这两种不同的突变对应于先前鉴定的两种不同的单倍型。
El Euch-Fayache 等人在 4 个突尼斯家庭中发现了表型与 ARSACS 相似的常染色体隐性共济失调，其中 3 个是近亲结婚（2003） 鉴定出 SACS 基因中的 4 个突变（604490.0003-604490.0006）。
克里斯库洛等人（2004）和小川等人（2004） 分别鉴定了来自意大利南部和日本的 ARSACS 患者的 SACS 基因突变（见 604490.0007 和 604490.0008）。
布雷克波特等人（2008） 报道了一名比利时 ARSACS 患者，该患者被发现为 SACS 基因点突变和染色体 13q12.12 上涉及 6 个基因（包括 SACS 基因）的从头 1.54 Mb 微缺失的复合杂合子。使用阵列比较基因组杂交检测到微缺失，并推测其是由非等位基因同源重组产生的。该患者具有典型的 ARSACS 临床特征，并伴有中度感知性听力损失。
贝茨等人（2010） 在 85 名具有提示 ARSACS 表型的索引患者中，有 11 名（12.9%） 鉴定出 SACS 基因纯合或复合杂合突变。鉴定出 18 个不同的突变，包括 11 个错义突变、5 个移码突变、1 个无义突变和 1 个框内缺失突变。在 4 个不相关的比利时家庭中发现了一个创始人等位基因。 5 名患者在 20 岁之后发病，其中 1 名患者在 40 岁时发病。此外，一些患者表现出周围神经病变的主要特征，尽管大多数患者最终出现了该疾病的典型体征，例如小脑性共济失调和锥体体征。 17名患者中只有1人有轻度智力低下，2人智商下降。没有明确的基因型/表型相关性。
▼ 异质性
布拉尔等人（2008） 报道了一个不寻常的、高度近亲的突尼斯家庭，其中 11 个人患有由 3 个不同基因缺陷引起的常染色体隐性共济失调。 7 名维生素 E 水平也较低的患者均为 TTPA 基因常见 744delA 突变（600415.0001） 纯合子，与 AVED（277460） 的诊断一致。两名维生素 E 水平正常的患者为 FXN 基因突变纯合子（606829.0001），与 FRDA（229300） 的诊断一致。最后 2 名维生素 E 水平正常的患者携带 SACS 基因突变（604490），与 ARSACS 的诊断一致。尽管 2 名 SACS 突变患者存在膝关节反射亢进，但临床表型相对均一。一名无症状的家庭成员是 TTPA 和 FXN 突变的复合杂合子。布拉尔等人（2008）强调了在近亲家庭中进行遗传咨询的困难。
▼ 群体遗传学
德·布雷克勒等人（1993） 估计，1941-1985 年期间，萨格奈湖圣让（SLSJ） 地区的法裔加拿大人出生时这种痉挛性共济失调综合征的发病率为 1/1,932，携带者频率为 1/21 。受影响家庭的平均近交系数是对照家庭的两倍，平均亲属关系系数是对照家庭的三倍。在SLSJ地区，ARSACS个体及其父母的出生地并未呈现聚集性分布。这些家族的谱系表明，SLSJ 和沙勒瓦的 ARSACS 发病率高可能是创始人效应的结果，并且独特的突变导致了这些地区已知的大多数（如果不是全部）ARSACS 病例。
De Braekeleer 和 Gauthier（1996） 计算了来自魁北克省东北部 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区的 567 名先证者的近亲繁殖系数，这些先证者患有一种在那里异常常见的常染色体隐性遗传疾病。其中至少 2 例患有 Charlevoix-Saguenay 型痉挛性共济失调和伴有或不伴有胼胝体发育不全的感觉运动性多发性神经病（218000），几乎只在该人群中发现。包含全部567名先证者的组的平均近交系数是匹配对照的2.73倍。 567 名先证者中，有 75 名先证者（13%）被发现有父母近亲血缘关系，但只有 5% 是二代表亲或更近亲的配偶之间的交配所生。在疾病组中，没有发现叔叔和侄女之间的婚姻，并且只有 2 例一级表兄弟姐妹之间的婚姻。这些结果强烈表明，魁北克该地区常染色体隐性遗传疾病的高发病率是创始人效应的结果。
维米尔等人（2008） 在 43 名 25 岁之前患有早发性共济失调的荷兰先证者中，有 16 名（37%） 发现了 SACS 基因的致病性突变。鉴定出十六种新突变。该表型是同质的，与报道的其他患有这种疾病的患者相似。
▼ 历史
Hennekam（1994） 报告了一名女孩患有缓慢进行性行走困难、构音障碍、生长迟缓、短指畸形和锥形骨骺，并建议将其命名为 Fitzsimmons 综合征，因为该表型让人想起 Fitzsimmons 和 Guilbert（1987） 报道的表型。拉卡西等人（1999） 报道了一对 62 岁的同卵双胞胎女性，患有智力低下、构音障碍、进行性痉挛性截瘫和 E 型短指畸形，她们从 33 岁起就被送进了收容机构。与 Fitzsimmons 和 Guilbert（1987） 报道的患者的差异包括更严重的精神发育迟滞和不同的掌指骨模式轮廓，表明 Fitzsimmons-Guilbert 综合征的表型扩展或不同的实体。在后续行动中，Armor 等人（2016） 指出，Hennekam（1994） 报告的患者失访，而 Lacassie 等人报告的姐妹失访（1999）两人都去世了。因此，不可能像 Fitzsimmons 和 Guilbert（1987） 最初报道的患者那样对这 3 名患者进行基因研究。
